RELIS – Osteoporosemidler

RELIS Nord-Norge Sør-Øst Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 07 55 00 (f)RELIS Midt-Norge Vest Tlf. 72 82 91 00 Tlf. 55 97 53 60 Osteoporosemidler Brudd gir økt sykelighet i befolkningen, er smertefullt for pasientene og for noen be.tyr det at de ikke lenger kan være selv.hjulpne. Det første året etter et hoftebrudd er det opptil 20 prosent overdødelighet blant pasientene, hovedsakelig på grunn av svekket helse allerede før bruddet (1). Her gjennomgås aktuell osteoporosebe.handling i Norge med utgangspunkt i Be.handlingsveileder for menn og kvinner ::::: 50 år med lavenergibrudd fra Norsk orto.pedisk forening fra 2015. Artikkelen be.grenses til alendronat, zoledronat, denosu.mab og teriparatide. Behandling med kjønnshormoner omtales ikke her. Adekvat nivå av kalsium og vitamin D må ligge til grunn for all osteoporose.behandling. Ifølge behandlingsveilederen er førstevalget bisfosfonatet alendronat (Alendronat, Fosamax) 70 mg administrert peroralt en gang ukentlig. Ved gastrointes.tinale bivirkninger eller vansker med ad.ministrasjon kan intravenøs behandling med zoledronat (Aclasta, Zoledronsyre) 5 mg gis en gang årlig. Det samme gjelder ved hoftebrudd. Bisfosfonatbehandling forutsetter god nyrefunksjon og at hypo.kalsemi er utelukket. For pasienter med dårlig nyrefunksjon (eGFR < 35 ml/min) anbefales i stedet antistoff mot reseptorak.tivator av nukleær faktor kappaB-ligand (RANKL), denosumab (Prolia). Denosu.mab gis som subkutan injeksjon på 60 mg en gang hver sjette måned. Ved manglende effekt er tredjevalget paratyreoideahor.mon (PTH)-analogen teriparatide (For.steo ), med daglige, subkutane injeksjoner på 20 mikrogram (2). Kalsium og vitamin D For å sikre et adekvat nivå av kalsium og vitamin D ved osteoporosebehandling, an.befales tilskudd av kalsium-og/eller vita.min D. Ved hypokalsemi skal kalsium, ifølge behandlingsveilederen, doseres med minimum 500 mg daglig til pasienter un.der 75 år og minimum rooo mg daglig til pasienter over 7 5 år. Hypokalsemi define-res som total kalsium i serum eller plasma under 1,15 mmol/L, etter korrigering for serum-albumin. Ved tilstander der total.kalsium ikke kan forventes å gi et pålitelig uttrykk for konsentrasjonen av fritt kalsi.um, må fritt kalsium måles i stedet (i ho.vedsak ved tilstander med endret konsen.trasjon av serum-albumin eller ved syre.baseforstyrrelser). Vitamin D gis i doser på henholdsvis 400 og 800 E/døgn til pasien.ter under og over 7 5 år. Man bør tilstre be 25-OH-vitamin D (kalcidiol) i serum mel.lom 75-roo nmol/L for å sikre optimal bruddtilheling,men dokumentasjonen for dette er svak (2). Optimalt nivå for 25-OH.vitamin D oppgis sombådeover 60 nmol/1 (3) og 50-75 nmol/1 (4). Verdiene må kon.trolleres ved tilskudd. Det er angitt økt dø.delighet ved forhøyede 25-OH-vitamin D over 125 nmol/L (5). Kalsium og vitamin D alene øker ikke bentettheten (BMD), men brukessammen med osteoporosemidler. Bisfosfonater Siden perorale bisfosfonater absorberes dårlig i utgangspunktet (1-2 prosent) og har en lav biotilgjengelighet (0,64 prosent), bør måltid og inntak av væsker annet enn vannog andre legemidler unngås de første 30 minuttene etter inntak. Bisfosfonater har kort halveringstid i blod, men en lang biologisk halveringstid på omtrent ro år da 50 prosent inkorporeres i bein. Det forelig.ger ingen kjente metabolske interaksjoner mellom bisfosfonater og andre legemidler. Bisfosfonater skilles ut umetabolisert via nyrene, og ved kronisk nyresvikt skal infu.sjons behandling unngås. Ved en glomeru.lær filtrasjonsrate (GFR) < 3 5 ml/min bør ikke bisfosfonater benyttes uansett. Ami.nobisfosfonater som har en nitrogenfor.bindelse i sidekjeden, har økt antiresorptiv virkning sammenlignet med bisfosfonater uten nitrogenforbindelse. Den andre side.kjeden til karbonatomet mellom fosforato.mene avgjør affiniteten til beinsubstansen. Bindingen til beinsubstansen er av betyd.ning for langtidseffekten av de ulike bisfos.fonatene, og er sterkest for zoledronat, et.terfulgt av alendronat ( 6). Bisfosfonater tas opp av osteoklastene, og hemmer deres aktivitet og fremskynder osteoklastenes apoptose. Dette bremser beinomsetnin.gen. Både alendronat og zoledronat har vist effekt på osteoporose ved å redusere bein.tap og risiko for frakturer (7, 8). Zoledronat er vist å ha effekt i tre år etter en enkelt in.jeksjon (9). En Cochranegjennomgang fra 2008 kon.kluderer med at alendronat reduserer rela.tiv risiko (RR) for lårhalsbrudd med 40 pro.sent og vertebrale frakturer med 45 prosent sammenlignet med placebo (10). Zoledro.nat reduserer RR for lårhalsbrudd med om.trent 40 prosent og med omtrent 60 pro.sent for vertebrale frakturer sammenlignet med placebo (11). Alendronat bør ikke gis til pasienter med sykdommer i øvre gastrointestinal.traktus som kan forhindre passasje og der.ved gi økt risiko for øsofaguserosjon. Dyspepsi og lette gastrointestinale bivirk.ninger samt muskel-og skjelettsmerter er vanlige bivirkninger av alendronat per.oralt. Tabletten skal svelges stående, med minst 200 ml vann. Sengeleie unngås etter inntak, for å forebygge øsofaguserosjoner og gastritt, som angis som mindre vanlige bivirkninger (7). Ved intravenøs adminis.trasjon av zoledronat er nedsatt nyrefunk.sjon en vanlig bivirkning, mens akutt ny.resvikter mindre vanlig og er sett ved rask infusjon av en høy dose. Om lag en fjerde.delav pasientene får i forbindelse med den første infusjonen et influensalignende syk.domsbilde med feber og muskelverk. Symptomene avtar ved senere infusjoner. Atrieflimmer ble observert i en randomi.sert kontrollert studie (RCT) med en fre.kvens på 2,5 prosent for zoledronat mot 1,9 prosent ved placebo, men er ikke observert i andre studier med zoledronat ( 4, 8). Atypisk femurfraktur, tretthetsbrudd subtrokantært eller i diafysen, er en sjelden bivirkning av bisfosfonater ved osteopor.ose, og identifisert i erfaringer etter mar.kedsføring (7, 8). For bisfosfonater er num- ''' UTPOSTEN 5 • 2016 Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsent.uavhengig legemiddelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og be.svarer spørsmål fra helsepersonell om legemiddel.bruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere ber needed to harm 2000 behandlingsår for en atypisk femurfraktur (12). Osteonekro.se i kjeven (ONJ) er en sjelden bivirkning av bisfosfonater ved osteoporose, estimert på grunnlag av relevante kliniske studier for alendronat, mens frekvensen oppgis som ikke mulig å estimere ut ifra tilgjenge.lige data for zoledronat (7, 8). De fleste rap.portene om ONJ omhandler pasienter med kreft,som blir hyppig behandlet med store doser intravenøse bisfosfonater. God tann.hygiene holder for pasienter uten kreftsyk.dom, men det er ingen ulempe å gjøre unna tannbehandling før eller i løpet av de første seks månedene av behandlingen. Bekymring for disse to sjeldne bivirknin.gene bør ikke hindre behandling der osteo.porose behandling er indisert, da behand.lingseffekten er godt dokumentert og nytte-risikovurderingen uten tvil går i nyt.tens favør. Forebygging av atypisk femurf.raktur og ONJ gjennom behandlingspau.ser er ikke tilstrekkelig undersøkt, men man kan ikke utelukke at en behandlings.pause kan være gunstig etter fem år med alendronat og etter tre år med zoledronat hos pasienter med lav bruddrisiko på det tidspunktet. Behandlingspauser på ett til tre år og regelmessige kontroller har blitt foreslått hos pasienter med høyere bentett.het enn før behandlingsstart uten brudd.forekomst under behandlingen (13). Før oppstart med bisfosfonater bør 25-OH-vitamin D, kalsium, kreatinin med eGFR og fritt tyroksin (Fr4) måles. Ved kro.nisk nyresvikt gis bisfosfonater i lavere dose og frekvens og infusjonsbehandling unngås. Ved infusjonsbehandling er det viktig å sørge for god hydreringstilstand i forkant. Samtidig bruk avnefrotoksiske le.gemidler bør unngås og eGFR < 3 5 ml/min og hypokalsemi bør utelukkes. Oenosumab Denosumab er et humant, monoklonalt antistoff mot RANKL. RANKL dannes i os.teoblaster, og bidrar til modning av forlø.pere til og aktiverer osteoklastene. Deno.sumab hemmer osteoklastenes modning og vekst ved å binde seg til og hemme RANKL. Denosumab har en biotilgjenge.lighet på 78 prosent etter administrering av en enkeltdose subkutant. Halveringsti.den er omtrent 26 dager, behandlingseffek-ten omtrent seks måneder, og beinmarkø.rer er tilbake til utgangsnivå etter omtrent ni måneder. Denosumab brytes ned til små peptider og individuelle aminosyrer, og nedbrytningen ser ikke ut til å være avhen.gig av lever-eller nyrefunksjon. Det fore.ligger ingen kjente interaksjoner mellom denosumab og andre legemidler. Denosumab reduserer RR for lårhals.brudd med 40 prosent og for vertebrale brudd med 68 prosent sammenlignet med placebo (6). Effekten ved behandling av postmenopausal osteoporose ble under.søkt i Freedom-studien der utgangspunk.tet var T-score < -2,5 og ikke < -4,0 i rygg eller hofte. 7808 kvinner ble randomisert til denosumab eller placebo. I løpet av tre år ga denosumab 60 mg hver sjette måned en relativ risikoreduksjon på 68 prosent for vertebrale frakturer og 20 prosent for ikke-vertebrale frakturer mot placebo. Denosumab økte BMD i lårhalsen med 5 prosent i den samme perioden. Forfatterne konkluderer med at tidligere studier kan ha underestimert betydningen BMD-øk.ning kan ha for frakturrisikoen, eller at denne sammenhengen kan være unik for denosumab (14). Mens BMD holder seg på et stabilt nivå i opp til tre år etter sepone.ring av bisfosfonater, får man et relativt raskt fall til utgangsverdiene ved sepone.ring av denosumab (9, 15). Muskel-og skjelettsmerter er sammen med forstoppelse og urinveisinfeksjon vanlige bivirkninger av antistoff mot RANKL. Sjeldne bivirkninger som atypisk femurfraktur og osteonekrose forekom.mer, som for bisfosfonater, ofte ved be.handling av kreftpasienter (ved bruk av denosumab 120 mg (Xgeva)). Alvorlige til.feller med hypokalsemi er rapportert, og kan oppstå når som helst under behandlin.gen med denosumab. Hypokalsemi må korrigeres med tilstrekkelig inntak av kal.sium og D-vitamin før behandlingen igangsettes (16, 17). Teriparatide Teriparatide er en analog til den aktive de.len av PTH, stimulerer til nydanning av bein og innebærer et nytt behandlings.prinsipp. Biotilgjengeligheten er 95 pro.sent ved subkutan administrasjon. Det an.tas at teriparatide metaboliseres i leveren. Halveringstiden er en time ved subkutan tilførsel. Teriparatide utskilles via nyrene, og skal unngås ved alvorlig nedsatt nyre.funksjon. Rekombinant humant PTH er et kjempemolekyl med en effektiv anabol virkning. PTHer den viktigste regulator av kalsium-og fosfatmetabolismen i ben og nyrer. Kalsium utskilles under innflytelse av PTH i distale tubuli, og økt aktivitet av RELIS PTH øker reabsorpsjonen av kalsium. PTH øker også kalsiumfrigjøring fra skjelettet via økt osteoklastaktivitet. Indirekte øker PTH kalsiumabsorpsjonen i tarm ved å sti.mulere syntesen av 1,25-OH-vitamin D i nyrene. En tidsbegrenset eksponering for PTH vil aktivere osteoblastene mer ennos.teoklastene. Daglige injeksjoner med teri.paratide gir en nettoeffekt av stimulering av ny beindannelse og økt bentetthet. Det kan se ut til at bisfosfonater til enviss grad hemmer effektenav PTH.Legemidlene bør derfor brukes hver for seg. En eventuell hy.perkalsemi kan øke faren for digitalisin.toksikasjon, men ellers foreligger det in.gen andre kjente interaksjoner (18-20). Teriparatide har vist signifikant reduk.sjon i forekomsten av vertebrale og non.vertebrale frakturer hos postmenopausale kvinner, men man har ikke sett signifikant reduksjon av hoftefrakturer. Etter 19 må.neders (median) behandling med teripara.tide økte BMD i lumbalområdet og hofte med henholdsvis 9 prosent og 4 prosent sammenlignet med placebo (p < 0,001). I løpet av 18 måneder (median) etter sepo.nering av teriparatide ble det påvist en re.duksjon på 41 prosent (p = 0,004) i antall pasienter med minimum en ny vertebral fraktur sammenlignet med placebo (19). Bivirkninger som økt nivå av kalsium og urinsyre i serum er vist, men ingen økt forekomst av nyresten eller urinsyregikt. Vanlige bivirkninger av teriparatide de før.ste to-tre ukene er kvalme, hodepine, svim.melhet og leggkramper. Den godkjente norske preparatomtalen (SPC ) angir ek.stremitetssmerter som en svært vanlig bi.virkning, og depresjon og dyspne som van.lige bivirkninger (18, 19). Osteosarkomer er sett i dyrestudier, og teriparatide skal unngås til pasienter med økt risiko for os.teosarkom (21). Teriparatide er dyrt og ikke førstevalg (20). Teriparatide benyttes i maksimalt to år, og kun en gang i livet. Dersom oppstart med teriparatide vurde.res, bør pasienten henvises til spesialist i endokrinologi eller revmatologi (1). Oppsummering • Bisfosfonat (alendronat, zoledronat) er førstevalg ved osteoporose hos menn og kvinner 2: 50 år med lavenergibrudd • Ved risiko for øvre gastrointestinalsyk.dom og ved hoftebrudd velges zoledro.nat • Ved eGFR < 35 benyttes i stedet denosu.mab • Teriparatide stimulerer beinnydanning, . menerkostbart Ingen interessekonflikter/bindinger til legemiddelindustrien UTPOSTEN 5 • 2016 ,., RELIS REFERANSER 1. Folkehelseinstituttet. Beinskjørhet og brudd -fakta om osteoporose og osteoporotiske brudd. https://www.fhi.no/fp/folkesykdommer/bein.skjorhet/ (Oppdatert: 22. februar 2015). 2. Faggruppe for osteoporose og benhelse, Norsk ortopedisk forening. Behandlingsveileder for menn og kvinner s, 50 år, med lavenergibrudd. http:/ /legeforeningen.no/Fagmed/N orsk-orto.pedisk-forening/ (Publisert: oktober 2015). 3. Ross AC, Manson JE. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (1): 53-8. 4. Norsk elektronisk legehåndbok. Osteoporose. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret: 10. mars 2015). 5. Nasjonal brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Vitamin D, P. Versjon r.r. (Sist oppdatert: r 5. juli 2015). 6. Syversen U, Halse )I. Bisfosfonatbehandling av osteporose og andre skjelettsykdommer. Tids.skr Nor Legeforen 2011; 131: 244-7. 7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fosamax. http://www.legemiddelverket.no/lege.middelsok (Sist oppdatert: 17. juni 2016). 8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zoledronsyre. http://www.legemiddelverket.no/ legemiddelsok (Sist oppdatert: 6. juni 2016). 9. Black DM, Reid JR et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteo.porosis: a randomized extension to the HORI.ZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res. 2012; 27 (2): 243-54. 10. Wells GA, Cranney A et al. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteo.porotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD00l 155. 11. Serrano Aj, Begona L et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of alendronate and zoledronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Gynecol En.docrinol 2013; 29 (12): 1005-14. 12. Schilcher ), Michaelsson K. Bisphosphonate Use and Atypical Fractures of the Femoral Shaft. N Eng! J Med 2011; 364: 1728-37. 13. Anagnostis P, Stevenson )C. Bisphosphonate drug holidays -when, why and for how long7 International Menopause Society, Climacteric 2015; Early online: 1-7. 14. Austin M, Yang YC et al. Relationship between bone mineral density changes with denosumab treatment and risk reduction for vertebral and nonvertebral fractures. J Bone Miner Res 2012; 27 (3): 687-93. 15. Bone HG, Bolognese MA et al. Effects of denosu.mab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with lowbone mass. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (4): 972-80. 16. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Denosumab. http://www.legemiddelhandboka. no/ (Sist endret: 17. august 2016). 17. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Prolia. http://www.legemiddelverket.no/lege.middelsok (Sist oppdatert: 1. desember 2015). 18. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Teriparatide (hPTH(l-34)). http://www.lege.middelhandboka.no/ (Publisert: 10. juni 2016). 19. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Forsteo. http://www.legemiddelverket.no/lege.middelsok (Sist oppdatert: 15. mars 2016) 20. Syversen U, Halse JI. Behandling av osteporose med parathyreoideahormon. Tidsskr Nor Lege.foren 2008; 128: 39-41. 21. Lewiecki EM, Miller FD et al. Understanding and communicating the benefits and risks of denosumab, raloxifene, and teriparatide for the treatment of osteoporosis. J Clin Densitom 2014; 17(4): 490-5. CHRISTINE LINDEBØ BANDLIEN spesialist i al/mennmedisin, lege i spesialisering, REUS Midt-Norge og Avdeling for k/iniskformoko/ogi, St.Olavs hospital TRUDE BASSO MD PhD, lege Ortopedisk avdeling, St. Olavs hospital Mil UTPOSTEN 5 • 20161 INN POSTEN Forsking bidrar til betre sjukmeldingspraksis Ein av seks nordmenn i yrkesaktiv alder står utanfor arbeidslivet på grunn av sjukdom. Det er ein stor kostnad for samfunnet. Men den høgste prisen betalar den sjukmelde sjølv. Manglande deltaking i arbeidslivet kan føre til svekka sosialt nettverk og sviktande tru på eigne ferdigheiter. For oss iNAV er ei av oppgåvene våre å bi.dra til at flest muleg skal få delta i arbeids.livet. Vi veit at arbeid i dei fleste tilfelle er helsefremjande. Deltakingi arbeidslivet kan vere ei kjelde til sosiale relasjonar, identitet,personlegvekstog mestring.Høg arbeidsdeltakingisamfunnetharogså stor nytteverdi form av auka verdiskaping og færre stønadsmottakarar. Difor prøver vi en nyordning der det blirgjort ei ny medi.sinsk vurdering av ein annan lege etter seks månader, i eit forsøk på å forkorte sjukmeldingsperioden. Den sjukmelde beta/ar prisen Når vi også veit at psykiske lidingar er den typen sjukefråvær som aukar mest, er det ein ekstra grunntilå sjånærarepåkorleisvi kan bidra til at fleire beheld kontakta med arbeidslivet. Det å ha ein jobb kan verevik.tigfor å meistrepsykiske helseproblem. Ein blir ikkje nødvendigvis friskare av å vere heime, og i mange tilfelle vil nettopp ledig.gangføretilein forverra situasjon. Sjukdom rammar deiflesteav oss frå tidtil annan, og nokre gonger har ein ikkje anna val enn å vere borte frå arbeid ein periode. Det er likevel ikkje dei som er sjukmelde i kortare periodar som treng tettast oppføl.ging.Deternår sjukefråværet ser ut tilåkun.ne bli langvarig at det kan være behov for meir oppfølging. Folk må få hjelp til åsjå på kva muligheiter dei har, før det går for lang tid. StatistikkanetilNAV viser at dess lengre ein er borte frå arbeidslivet i eitsjukefråvær, dess vanskelegare er det å korne attende i jobb.Langvarigesjukefråværenderofte i an.drestønader,som tilsluttenderiuføretrygd. Vi veit ikkje nok om kva tiltak som har best effekt for å få ned talet på sjukmelde. Forsking vil forhåpentleg bringe oss næra.resvaret. Forsøk med ny medisinsk vurdering av annan lege Vi ønskjeråleggetilrette for å hjelpefleire på eit tidlegare tidspunkt. Difor er vi for tida med i eitforsøk saman med Uni Helse Research,somvi håparvilbidra tilat færre blir stengt ute frå arbeidslivet på perma.nent basis. Bakgrunnen for forsøket er at Regjeringa ønskjer at ingen skal kunne sjukmeldast i meir enn seks månadar av si eigen fastlege, utan at det blir gjort ei ny medisinsk vurde.ring (NMV) av ein annan lege. Arbeids-og sosialdepartementethar bedtNAVgjennom.føre eit forsøk med ei ny medisinsk vurde.ring av ein annan lege innan utgangen av seks månadars sjukmelding. Hordaland er valt som pilotfylke. Føremålet er å redusere sjukefråværet, og få meir kunnskap om kva effektarei ny medisinsk vurderingkan ha på lengda avfråværetog sjukmeldingsgraden. Hausten 2015 gjekk NAV i Hordaland i gang med forskingsprosjektet i samarbeid med Uni Research Helse. Forsøket varer ut oktoberiår.Nilegarhar blitt tilsetti deltids.stilling ar. Desse skal gje dei som har vore sjukmeld i meir enn seks månadar mulig.heit tilåfåein ny vurderingavhelsetilstan.den. Legene som er tilsett i forsøketskal ik.kje vurdere retten til sjukepengar. Ei ny vurdering kan veremed på å bidra til at ein ser situasjonen til den sjukmeldte i eit nytt lys, og at ein gjennom tilrettelegging og oppfølgingkansjå muligheiterein ikkje har vore merksam på tidlegare. Vi veit at det er komplisert for mange fastlegar å følgje opp langtidssjukemeldingar. Kanskje kan ei ny vurdering resultere i at den sjukmelde får anledning til raskare å komme heilt eller delvisattendetilarbeidslivet? Uni Helse Research si forsking på forsø.ket med ny vurdering av helsetilstanden vilvere eitviktigverktøy for å måle oppføl.ginga av dei sjukmelde, slik at vi kan få handfaste svar på kva tiltak som gir best effekt. Det er og i tråd medNAV si strategi om å sikre at tenestene og verkemidla i arbeids-og velferdsforvaltninga i størst muleg grader kunnskapsbaserte. Resultata av forsøket veit vi enno ikkje. Det vil vi først få et godt bilete av i januar 2018, når sluttrapporten skal leggast fram. Uansett kva fasiten seier når rekneskapet blir gjort opp, vil det forhåpentleg bringe oss eit steg nærare ei løysing på korleis vi kanbidra tilå gjefleiresjukmeldemennes.ke endå betre hjelp. ANNE KVERNELAND BDGSNES fylkesdirektør i NAV Hordaland