Relis: Ginkgo biloba - blødningsrisiko og interaksjonspotensial med antikoagulantia

11 I ' d ! @RELIS PROIIIISENTUAVHEN616 lE6EIIIDDHINFORIIASJON Nord-Norge Øst Sør Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 11 Tlf. 23 07 53 80 Midt-Norge Vest Tlf. 73 55 01 60 Tlf. 55 97 53 60 www.re1l5:,.no Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et graetis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonel om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av REUS som kan være av interesse for Utpostens lesere. Ginkgo biloba blødningsrisiko og interaksJonspotensial med antikoagulantia Svar Ginkgo biloba (Tempeltre) er et kinesisk tre, det er oftest bladene som brukes medisinsk (I). Det skal være det mest solgte naturmidlet i USA, antagelig er forbruket i Norge også høyt. Ginkgo er klassifisert som reseptfritt legemiddel. Det er fem produkter godkjent som natur.legemidler (2-6). Tradisjonelt er det brukt for å bedre blodsirkulasjonen; nå markedsføres det ofte også for en rekke lidelser som demens, tinnitus og aldersrelatert hukommelsessvikt (1). Ingen indikasjoner er godt dokumentert; en Cochraneutredning for kognitiv svikt og demens konkluderer med at det er noe dokumentasjon for effekt (7), en annen utredning for tinnitus fant ingen effekt (8). Som for mange andre naturmidler er dokumentasjonen spar.som eller ikke eksisterende for de Aeste påstander. Vanligst brukt i fremstillingen er to ekstrakter som er standardisert til å inneholde ca. 25 pro.sent Aavonglykosider og seks prosent terpenlaktoner (ginkgolider) (I). De fem produktene som er godkjent som naturlegemidler i Norge inneholder forskjellige mengder Ginkgo bilo.baekstrakt (40 mg-rno mg per kapsel/tablett) og dermed forskjellige mengder av de to frak.sjonene (2-6), men forholdstallet er det samme. Innholdet av terpenlaktoner som sies å være den interessante fraksjonen i blødningssammenheng er 2-4 mg til 6 mg per kapsel/tablett. Virkemekanismen er ikke klarlagt i detalj, ei heller effekter av de enkelte bestanddelene (1,9). Det antas at det er polyfenoler (ginkgo-flavonglykosider) og terpenlaktoner (gink.golider) som er aktive. Det er foreslått at Ginkgo bedrer den perifere sirkulasjonen ved å bedre blodstrøm til kapillærene, muligens har det effekt både på blodets viskositet og glatt muskulatur i årene (1). Den mest overbevisende studien på ev. blødningseffekt er gjort av Kudolo og medarbeidere og viste at Ginkgo (EGb761) hemmer arakidonsyre. mediert tromboxan A2-syntese og plateaggregasjon (JO). De Aeste effektstudier er gjort med de to standardiserte ekstraktene, EGb 761 og LI 1370. Det fremgår ikke av preparatomtalene hvilket ekstrakt som er brukt i de god.kjente naturlegemidlene (2-6). Relevante in viva-studier på blødningseffekter er stort sett gjort med EGb 761 (10,11,12). Ginkgos metabolisme er ikke kjent i detalj. Gaudineau fant sterk hemming av CYP2C9 in vitra, mindre hemming av CYPI A2, CYP2El og CYP3A4 (13). Enzymet CYP2C9 var det eneste som ble hemmet av både Aavonglykosid-og terpenlaktonfraksjonene. Warfarin metaboliseres bl.a. over CYP2C9. På teoretisk grunnlag vil disse funnene kunne støtte en mulig metabolsk interaksjon mellom Ginkgo og warfarin, men data fra laboratorieforsøk har ikke nødvendigvis klinisk relevans. UTPOSTEN NR.2 • 2006 Spørsmål til RELIS Mange pasienter bruker natur.midlet Ginkgo biloba. Lege spør om det er doku.mentert inter.aksjon med warfarin. RE LIS Ginkgo og warfarin Kasuistisk er det rapportert om interaksjon mellom warfarin og Ginkgo (1,9,14). Kasuistikkene er imidlertid mangelfulle når det gjelder beskrivelse av hendelsen og identifikasjon av produkt brukt. Interaksjonen er prøvd reprodusert i en god dansk studie på pasienter som hadde stått på warfarin over lengre tid før de begynte på Ginkgo (15), og i en studie på friske frivillige der en dose på 25 mg warfarin ble gitt etter en uke på Ginkgo (16). Ingen av disse fant at Ginkgo påvirket INR. Anerkjent interaksjonslitteratur har konkludert med at doku.mentasjonen for forlenget blødningstid pga. økt INR er for dårlig til å fraråde pasienter som bruker warfarin åta Ginkgo (14). Pasientene bør imidlertid være oppmerksomme på tidlige blødningstegn som blå flekker eller uventet blødning. Ginkgo og platehemmere Som nevnt kan Ginkgo hemme plateaggregasjon via redusert tromboxan A2-syntese. Hos enkelte pasienter kan samtidig bruk av Ginkgo og (acetylsalisylsyre (ASA) gi økt blødning.stendens, men hvis de fleste platene allerede er 'slått ut' av ASA, må tilleggseffekten antas å bli liten. Ved kombinasjon av Ginkgo og platehemmere med andre virkemekanismer kan imidlertid effekten bli større. Det finnes noen få rapporter på blødning mistenkt forårsaket av kombinasjonen Ginkgo og hhv. acetylsalisylsyre, klopidogrel og tiklopidin (14). Fire av de fem produktene som er godkjent som naturlege.middel har nevnt mulig forsterket effekt av antikoagulantia som interaksjon (3-6). Ginkgo og blødningsrisiko Resultater av studier på effekt av Ginkgo alene på plateag.gregasjon og trombedannelse er motstridende og foreløpig er sammenheng mellom Ginkgo og blødninger derfor dår.lig dokumentert, men kan ikke utelukkes. Som nevnt har Kudolo dokumentert i minst en god studie at Ginkgo hem.mer plateaggregasjon og således vil ha tilsvarende virkning som platehemmere (10). To andre studier, den ene gjort av en produsent, gir ikke samme resultat som Kudolo, men de har heller ikke målt den mest relevante laboratorieparame.teren (som er aggregometri) (11,12). Noen kasuistikker er publisert som holder Ginkgo alene som mistenkt årsak til blødning (9). Bent og medarbeidere har nylig publisert en kasuistikk og revidert 15 tidligere rapporter. Vi har ikke kunnet verifisere om det inkluderer seks kasuistikker som ble publisert av Lai på en kongress i 2002 da vi ikke har funnet det aktuelle sammendraget, men vi antar det (14). I så fall er i alt I 6 kasuistikker publi.sert. De konkluderer med at det kan være en mulig sammenheng mellom Ginkgo og blødningsepisoder. De bygger dette spesielt på tre kasuistikker som fant forlenget blødningstid. Også her er kasuistikkene mangelfulle når det gjelder informasjon om samtidige legemidler og pro.dukt brukt, og ingen av pasientene har vært reeksponert. Større studier er derfor nødvendig for å etablere sammen.heng, men Bent anbefaler, i likhet med Stockley, at pasien.ter som skal bruke Ginkgo informeres om risiko og ser opp for tegn som blå flekker eller uventede blødninger. Det er uklart hvordan kvaliteten er på de Ginkgo-produk.tene som er brukt i kasuistikkene, hvilket ekstrakt som er brukt i de godkjente produktene og om det markedsføres produkter i Norge som ikke er søkt godkjent som natur.legemiddel. Konklusjon Det er ikke etablert noen sikker sammenheng mellom samti.dig bruk av warfarin og Ginkgo og økt INR. Det er fortsatt noe usikkert om Ginkgo har en platehemmende effekt, men dette er mulig og vil innebære at Ginkgo alene vil gi en viss blødningsrisiko. Det kan i så fall også gi en additiv effekt brukt sammen med en platehemmer og vil kunne gi en far.makodynamisk interaksjon sammen med warfarin med økt blødningsrisiko som resultat. Pasienter som ønsker å bruke Ginkgo bør informeres om risiko for blødning og om å være oppmerksomme på tidlige tegn som blå flekker eller uventet blødning. Hos pasienter som bruker warfarin, bør INR må.les før oppstart av Ginkgo og etter noe tids bruk. På denne måten vil pasientenes sikkerhet ivaretas bedre, og en mulig klinisk relevant interaksjon mellom warfarin og Ginkgo kan påvises. De ulike Ginkgo-preparatene har forskjellig styrke. Referanser I. Natura! Medicines Comprehensive Database. Ginkgo. www.naturaldatabase. com/ (I 0.01.2006). 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ginkgo Biloba. www.legemid.delverket.no (Sist endret: 20.08.1998). 3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ginkoba. www.legemiddelver.ket.no (Sist endret: 09.01.2001). 4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ginkyo. www.legemiddelver.ket.no (Sist endret: 04.06.1999). 5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pharma Ginkgo Biloba. www.le.gemiddelverket.no (Sist endret: I0.01 .2002). 6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Seredrin. www.legemiddelver.ket.no (Sist endret: 05.05.2003), 7. Birks J, Grimley Evans J. Ginkgo Biloba for cognitive impairment and dementia. The Cochrane Database of Systema tie Reviews 2002, lssue 4. Art. No.: CD003 I 20. DO!: I0.1002/l4651858.CD003120. 8. Hilton M, Stuart E. Ginkgo Biloba for cinnicus. Database of Systemarie Reviews 2004, lssue 2. Art. o.: CD003852. DO!: IO.l002/14651858.CD003852.pub2. 9. Bent S et al. Spontaneous bleeding associated with Ginkgo biloba. A case report and systema tie review of the literature. J Gen Intern Med 2005; 20: 657-661. 10. Kudolo GB et al. The ingestion ofGinkgo biloba extract (EGb 761) inhibits ara.chidonic acid-mediared platelet aggregation and thromboxane 82 production in healthy volunteers. J Herb Pharmacother 2004; 4(4): 13-26. 11. Kohler S et al. lnAuence of a 7-day treatment with Ginkgo biloba special extract EGb 761 on bleeding time and coagularion: a randomized, placebo-controlled, dou.ble-blind study in healthy volunteers. Blood Coagul Fibrinolysis 2004; 15(4): 303-9. 12. Bal Dit Sol lier C et al. No alteration in platelet function or coagulation induced by EGb761 in a controlled study. Clin Lab Haematol 2003; 25(4): 251-3. 13. Gaudineau C et al. lnhibition of human P450 enzymes by multiple constituencs of the Ginkgo biloba extract. Biochem Biophys Res Comm 2004; 3 I 8: 1072-8. 14. Stockley IH (Ed), Stockley's lnteraction Alerts. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, (I 0.01.2006). 15. Engelsen Jet al. Effekten afCoenzym Q I O og Ginkgo biloba på warfarindosis hos pasienter i længevarende warfarinbehandlede patienter. Ugeskr Læger 2003; 165(18): 1868-71. 16. Jiang X et al. Effect of ginkgo and ginger on the pharmacokinetics and pharmaco.dynamics of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2005; 59(4): 425-32. Kirsten Myhr, leder (cand.pharm., MPH), REUS Øst, Ullevll universitetssykehus UTPOSTEN NR.2 • 2006