Smertebehandling

Smertepasienter med problematisk opioidbruk

Opioider er svært effektive i akutt smertebehandling, men virkningen avtar allerede etter få ukers behandling. Forskrivning over tid er forbundet med toleranseutvikling og risiko for å utvikle avhengighet. Denne artikkelen gir en kort oversikt over smerte som symptom og diagnose, og belyser forskjellen mellom problematisk opioidbruk og iatrogen avhengighet.

Illustrasjonsfoto: Colourbox

Peter Krajci

Overlege, ph.d, medisinskfaglig rådgiver, Seksjon rusakuttmottak og avgiftning, Avdeling rus- og avhengighetsbehandling, Klinikk psykisk helse og avhengighet, Oslo universitetssykehus HF

petkra@ous-hf.no

Camilla Holter Huseby

Overlege, medisinskfaglig rådgiver, Seksjon rus- og avhengighetspoliklinikker, Avdeling rus- og avhengighetsbehandling, Klinikk psykisk helse og avhengighet, Oslo universitetssykehus HF

Audun Stubhaug

Avdelingsleder og professor, Avdeling for smertebehandling, OUS og Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo

Vi legger fram noen erfaringer fra samarbeid mellom fastleger, smerteavdelingen og tverrfaglig spesialisert behandling (TSB) ved Oslo universitetssykehus (OUS). Vårt håp er at fastleger kan få noen nye verktøy i verktøykassen i møte med disse pasientene.

Bakgrunn

Siden antikken har mennesket kjent til de sederende, smertelindrende og euforiserende virkningene til saften fra opiumsvalmuen. Den inneholder ca. 30 forskjellige alkaloider, hvorav morfin og kodein er best kjent. I moderne tid har isolasjon av transmittersubstanser (endorfiner, enkefaliner og dynorfiner), tilhørende reseptorer (mm, kappa og delta) og kartlegging av deres fordeling i hjernen, dannet grunnlaget for forståelse av «belønningssystemet» (1). I hovedsak virker opioidene ved binding til mm-reseptoren. De viktigste bivirkningene er også forbundet med denne reseptoren (2).

Søken etter mindre avhengighetsskapende opioider ledet i 1874 til utvikling av diamorfin, senere markedsført som et potent opioid (diacetylmorfin eller heroin), med liten misbruksfare, se faksimile av annonse (3,4). Historien gjentok seg omtrent hundre år senere da farmasøytisk industri i markedsføringen av oksykodon, bidro til dagens «opioid-epidemi» (5). Selv når opioider forskrives for avklarte smertetilstander og innenfor anbefalte terapeutiske doser, ses toleranseutvikling med behov for doseøkning, og ubehag (abstinenssymptomer) ved forsøk på nedtrapping (6). En rekke kroniske smertepasienter utvikler iatrogen opioidavhengighet (7). Det er viktig at leger som rekvirerer opioider ved ikke-maligne kroniske smertetilstander har god kunnskap om opioider og avhengighetsproblematikk.

Markedsføring av legemiddelet HeroinTM (Annonse fra American Journal of Pharmacy, 1901).

Forståelse av smerte som symptom og diagnose

I dag forklares smerte som en multidimensjonal opplevelse med sensoriske, emosjonelle og kognitive aspekter (8). Verdens helseorganisasjon (WHO) definerer smerte som en ubehagelig sensorisk og emosjonell opplevelse som følge av faktisk eller potensiell vevsødeleggelse. Smerten er alltid subjektiv og den er et sammensatt fenomen, som influeres av fysiske, psykiske, sosiale, kulturelle og åndelige/eksistensielle forhold.

Smerte kan klassifiseres som nociseptiv, nevropatisk, nociplastisk eller idiopatisk. Nociseptiv smerte er et generelt varselsignal til hjernen om vevsskade eller truende vevsskade (9,10). Nevropatisk smerte oppstår som resultat av skade eller sykdom i nervesystemet (11). Nociplastisk smerte er et nytt begrep som betegner smerte som skyldes endret smerteopplevelse uten aktivering av perifere smertereseptorer eller tegn på sykdom eller skade i deler av nervesystemet som styrer smerte. Typiske eksempler er fibromyalgi og smerte ved irritabel tarmsyndrom (IBS), hvor endret sentralnervøs prosessering antas å forklare smertene (12). Kronisk smerte er definert som smerter som vedvarer i mer enn tre måneder.

Ifølge Folkehelserapporten fra 2018 oppgir rundt 30 prosent av den voksne befolkningen i Norge at de har kroniske smerter, hyppigst i bevegelsesapparatet, og smerte er den vanligste grunnen til at pasienter oppsøker helsevesenet. Rundt 20 prosent av pasientene som oppsøker lege for akutt eller kronisk ikke-malign smerteproblematikk får forskrevet opioider i USA (13), hvorav tre til fire prosent utvikler et injiserende rusmisbruk (17). Tall fra Reseptregisteret tyder på en mindre liberal rekvirering av opioider i Norge. En metaanalyse viser at mortaliteten er mer enn dobbelt så høy ved generalisert, kronisk smerte (14). Kronisk smerte er forbundet med økt forekomst av selvmord, uavhengig av psykisk helse, sosioøkonomiske faktorer og rusmisbruk (15). Se også figur 1 nedenfor.

Figur 1. 1. Dødsårsak 2010–20. Narkotikautløste dødsfall (Dødsårsaksregisteret, FHI). Inkludert selvmord.

Behandling av kroniske ikke-maligne smerter

I 1986 lanserte WHO sin smertetrapp for å støtte god smertelindring til kreftpasienter. Prinsippene er ikke ulike de som brukes ved akutt smerte, men smertetrappen var aldri ment for langvarig smerte generelt. Smertetrappen deler opp smertebehandlingen i tre trinn. Trinn 1 inkluderer kombinasjon av ikke-opioide analgetika – paracetamol og NSAID – i behandlingen av moderate, akutte smerter. Ved utilfredsstillende effekt, vil man kunne vurdere tillegg av kodeinfosfat i trinn 2. Ved fortsatt sterke smerter, vil man gå over til trinn 3 som inkluderer bruk av sterke opioider i de doser som kreves (16). Generell bruk av smertetrappen ved langvarig ikke-malign smerte er et feiltrinn som nå erkjennes (17).

I følge retningslinjen fra britiske National Institute for Health and Care Excellence (NICE), er det usannsynlig at noen form for medikamentell behandling (herunder paracetamol, NSAIDs, benzodiazepiner eller opioider), med unntak av antidepressiva, har en så gunstig effekt på kronisk smerte at den oppveier risikoen ved å bruke dem (18). Førstevalget bør være de antidepressive midlene amitriptylin, citalopram, duloksetin, fluoksetin, paroksetin eller sertralin, da forskning viser at disse, til tross for fravær av eventuell depresjonsproblematikk, kan forbedre livskvalitet, smerte, søvn og psykologisk stress. NICE anbefaler videre ikke-medikamentelle behandlingsalternativer som treningsprogrammer og økt fysisk aktivitet, psykoedukasjon, akupunktur og fysioterapi.

Individuell stønad til opioider

Fastleger kan søke HELFO om individuell stønad til opioider inntil 100 OMEQ (orale morfinekvivalenter) ved kroniske smerter ved avklarte smertetilstander, mens det er lege ved smerteklinikk som må søke for døgndoser 100–300 OMEQ eller ved uavklarte smertetilstander. OMEQ er benyttet for omregning mellom ulike opioider (16,19). Blåreseptordningen er omdiskutert. Studier fra Folkehelseinstituttet viser at nær halvparten av alle pasienter som får opioider på blå resept blir langvarige brukere, flere med høyere doser enn anbefalt (20).

Problematisk opioidbruk ved kronisk smerte

Kjennetegnene på problematisk opioidbruk er gjentatte brudd på behandlingsavtalen (21). Pasienten kan ha flere kilder til opioider enn sin faste lege, miste eller bli frastjålet medisinen og gjentatte ganger ønske reseptfornyelse før avtalt tid, uten at det er holdepunkt for at smertetilstanden forverres. Under konsultasjon bruker pasienten svært mye tid på å diskutere opioider med legen, og dette kan forhindre eller forsinke fremgang ved andre aspekter ved smertetilstanden som legen forsøker å hjelpe med.

Det kan være utfordrende å stille en opioidavhengighetsdiagnose på pasienter som får opioider for kroniske smerter (22). Ofte vil en se de første tegn på avhengighetsutvikling når dosen forsøkes nedtrappet. Legen bør være oppmerksom på pasienter som ikke klarer eller ønsker å trappe ned opioidbruken til tross for at den medisinske tilstanden de opprinnelig fikk sitt opioid for er over.

WHO sin definisjon av avhengighet gjenspeiler både de fysiske og psykiske sidene ved en avhengighetstilstand. Fysisk avhengighet av opioider uttrykkes ved behov for doseøkning for å opprettholde smertelindring. Årsaken er toleranseutvikling, blant annet grunnet nedregulering av reseptorer. Opioidabstinenssymptomer kjennetegnes ved influensalignende symptomer (rennende nese/øyne, svette/frysninger, muskel- og leddverk, angst og ved uttalt abstinens, oppkast og diare) (23). Psykisk avhengighet innebærer at rusmiddelbruken går ut over andre ting i livet som f.eks. familie og jobb, og kjennetegnes ofte ved sug eller en nærmest tvangspreget trang til å innta rusmiddelet, selv lenge etter avsluttet bruk. Internasjonalt er «addiksjon» brukt i forbindelse med opioidbehandling definert som en primær, kronisk nevrobiologisk sykdom (22), kjennetegnet ved bruk av forskrevne opioider sammen med andre vanedannende medisiner, inklusive rusmidler fra det illegale markedet, og hos enkelte injiserende atferd. Det er en tvangsmessig trang til å innta opioider til tross for klare tegn på at bruken går utover psykososial eller kroppslig helsetilstand (21).

Iatrogent påført feilbehandling med opioider kan gi en pseudoaddiksjonsliknende atferd. Pasienter med forskrivning av korttidsvirkende opioider eller for lave doser med lengre virkende opioider vil få avtakende effekt i tiden mellom to doser. Dette kan medføre at pasienten ber om større og/eller hyppigere doser, noe som kan feiloppfattes av forskrivende lege som problematisk opioidbruk. Videre kan tilliten mellom pasient og lege svekkes, og en krevende behandlingssituasjon kan utvikle seg. I slike situasjoner er det viktig å stabilisere pasienten i et fast regime med adekvat dose av lengre virkende opioider og ha en klar behandlingsavtale (21).

Hensyn til tredjepart – lekkasje

Vanedannende legemidler kan gjøres tilgjengelige for andre enn pasienten ved at pasienten deler med andre eller selger (deler av) legemidlene de har fått forskrevet. Markedsverdien for slike legemidler gjengis i Velferdsetatens rapport «Gatesmart i kjøp og salg» (24). Fastlegen kan vurdere rusmiddelanalyse (urinprøve eller spyttprøve) og PEth (markør for alkoholbruk) som del av en behandlingsavtale for oversikt over eventuell rusbruk og hvorvidt pasienten faktisk bruker medisiner som er forskrevet. Det kan også være aktuelt å følge opp behandlingen med måling av serumspeil av aktuelle legemidler.

Pasienttilnærming ved problemer i legemiddelbruken

Første skritt bør være å utforske pasientens, og eventuelt pårørendes, oppfatninger og forståelse av tilstanden. Ubehag eller symptomer som utløser medikamentinntak og effekt av medisinen må avklares, og fastlegen må sammen med pasienten danne seg et bilde av medikamentinntaket gjennom hele døgnet. Det er viktig at pasienten i slike situasjoner ikke opplever seg mistenkeliggjort eller avvist, men blir møtt med en forståelse for at problem med legemiddelbruk kan dreie seg om fysisk avhengighet som er utløst av langvarig bruk av opioider. Å motivere pasienten for en endring og å utarbeide felles mål for behandlingen er nøkkelen til suksess.

God differensialdiagnostikk er viktig, da en rekke medisinske tilstander, eksempelvis lav testosteron hos menn, hyponatremi, stoffskifteforstyrrelser, anemi, infeksjon og menopause, kan gi symptomer som minner om abstinens. Serumspeil, CYP-screening, rusmiddelanalyse, medikamentopptak og medikamentinteraksjoner bør vurderes. Opiatindusert hyperalgesi er en unormal smertefølelse selv ved normalt smertestimuli slik at lett smertestimulering kan bli svært vondt og ubehagelig. Dette kan forekomme ved langvarig bruk av opioider (25). Fastlegen bør videre skaffe seg en oversikt over pasientens samlede forskrivning og uttak av vanedannende preparater i kjernejournalen. Samsvarer forskrevet dose og ut-leveringshyppighet med medikamentuttak i kjernejournal, og er det forskrivning fra andre leger?

Mindre pakningsstørrelse, fast utleveringstidspunkt, dosett eller eventuell daglig utlevering ved hjemmesykepleie kan være nyttige tiltak ved behov for tryggere rammer rundt medisinutleveringen. Støttemedikasjon for søvn, angst og stemningsstabiliserende bør (re-)vurderes. Sammen med pasienten bør fastlegen vurdere behovet for poliklinisk eller inneliggende nedtrapping eller medikamentbytte fra oral til transdermal administrering eller bytte fra korttidsvirkende til langtidsvirkende opioid. I slike tilfeller bør samarbeid mellom fastlege, tverrfaglig spesialisert rusbehandling (TSB), tverrfaglige smerteklinikker og pasient etableres ved behov.

Interdisiplinært samarbeid ved Oslo universitetssykehus

Avdeling for smertebehandling og Avdeling rus- og avhengighetsbehandling (ARA) ved Oslo universitetssykehus har siden 2015 samarbeidet med fastleger om kroniske smertepasienter som har utviklet problemer knyttet til opioidbruken, i tråd med nasjonale anbefalinger om samarbeid på tvers av fagområdene. ARA har bistått med råd og veiledning rundt poliklinisk medikamentjustering og vurdering av behov for inneliggende behandling ved Seksjon rusakuttmottak og avgiftning.

I det innledende samarbeidsmøtet gjennomgås pasientens smertetilstand, livssituasjon og medikamentbruk (se figur 2 nedenfor). På bakgrunn av tidligere tiltak, pasientens mestringsnivå, motivasjon og forventninger til endring, vurderes videre behandlingstilbud. Polikliniske tiltak inkluderer veiledning rundt trygge medikamentutdelingsrammer og råd om langsom nedtrapping kombinert med relevant støttemedikasjon (se faktaboks nederst i artikkelen). Endringer i medikamentutlevering varierer fra ukentlig til daglig utlevering ved hjemmetjenester. Ukentlige telefonoppfølginger med spesialsykepleier kan tilbys til de som har behov for det i samråd med fastlege.

Figur 2. Biopsykososial tilnærming (Helselosen.no).

I de tilfeller det ikke oppnås ønskelig resultat poliklinisk, vurderes inneliggende behandlingstilbud ved Seksjon rusakuttmottak og avgiftning ved ARA. Dette kan innebære opioidnedtrapping eller konvertering til andre opioider med lang halveringstid, hovedsakelig buprenorfin eller metadon. Pasientforberedelser inkluderer informasjon om medikamentvalg, virkninger og bivirkninger, gjennomføring av medikamentbytte og støttemedikasjon, samt informasjon om rutinene på avdelingen og pasientgruppen de kommer til å møte. Fastlegens forventninger til medikamentendring og videre forskrivning til pasienten etter utskrivelse avklares. Det er grunnleggende at pasienten deltar aktivt i denne planleggingen og er motivert for endring.

Til sammen er det gjennomført rundt 30 inneliggende medikamentintervensjoner (tre til åtte ukers varighet), hvorav flesteparten har vært konverteringer fra fentanyl, morfinsulfat eller oksykodon til buprenorfin eller metadon, og et mindretall med dosereduksjon eller fullstendig seponering. Pasienttilnærmingen under baserer seg på erfaringen fra dette samarbeidet.

Pasientene er fra hele landet med mangeårig behandlingserfaring, med opplevelse av dårlig livskvalitet og utilstrekkelig smertelindrende effekt til tross for høye daglige opioiddoser (300–1200 OMEQ). Samtlige av de mannlige pasientene hadde testosteronverdier som lå under nedre referanseområde. Uvilje til poliklinisk nedtrapping ble begrunnet med frykt for ukontrollerte smerter og/eller abstinensplager, eller tidligere mislykkede polikliniske nedtrappingsforsøk.

Ved innleggelse i TSB døgn gjennomgås hele behandlingsforløpet sammen med pasienten. Hovedregelen er at korttidsvirkende opioid seponeres ved innkomst hos pasienter som skal konvertere fra korttidsvirkende til langtidsvirkende opioider. Gradvis opptrapping med langtidsvirkende opioid begrenses til smertelindring, og støttemedikasjon brukes målrettet mot pasientens abstinenssymptomer (faktaboks). Denne kombinasjonsbehandlingen skiller mellom smerte- og abstinenslindring, og vår erfaring er at pasientene blir stabilisert på en vesentlig lavere opioiddose enn det ekvipotenstabellen for konvertering mellom opioider ville tilsi. Hovedskillet går mellom opptrapping på metadon og buprenorfin. Metadon er fullagonist (utøver full aktivering av opioidreseptor) som muliggjør medikamentopptrapping under pågående effekt av korttidsvirkende opioid. På den annen side vil buprenorfin, grunnet en meget høy bindingsaffinitet til mµ-reseptoren, kunne fortrenge pågående binding av korttidsvirkende opioid, og utløse akutt abstinensreaksjon (såkalt buprenorfinprovosert abstinensreaksjon eller bedre kjent som «kræsj»), som på sitt ytterste kan utløse kraftig ubehag, kvalme, oppkast og diaré. Denne abstinensreaksjonen unngås ved at man venter med første dose buprenorfin til pasienten vurderes tilstrekkelig abstinent (dvs. har tilstrekkelig lav virkning av seponert korttidsvirkende opioid). Tiden mellom seponering av korttidsvirkende opioid og buprenorfinoppstart avhenger av halveringstid og dose til seponert opioid, erfaringsmessig 16–48 timer. Utviklingen følges med på abstinensskår, eksempel COWS (Clinical Opioid Withdrawal Scale) (23) og symptomene lindres med støttemedikasjon (se faktaboks).

Selve opptrappingen på opioid gjøres gradvis og styres etter klinisk vurdering av pasientens smertetilstand, som suppleres med pasientens egenskår av smerter. NRS (Numeric Rating Scale) er en smerteskala for egenskåring (0–10), der «0» svarer til ingen smerte og «10» svarer til verst tenkelige smerte. Utfordringer ved anvendelsen av en slik skala er at enkelte pasienten har vanskelig med på skille selve smerteopplevelsen fra en fortvilet og smertefull livssituasjon.

Utskrivelse planlegges i god tid sammen med pasient, fastlege og eventuelt smerteklinikken. Overgang fra skjermede omstendigheter på sykehusavdeling til eget hjem kan representere en utfordring for den enkelte, med økt medikamentinntak, slik at vi har sett behov for at pasienten etter utskrivelse starter med daglig medikamentutlevering i overgangsfase på minst en måned, samtidig som det gis tilbud om poliklinisk oppfølging ved ruspoliklinikk, smerteavdelingen eller fastlege.

Når kan det bli aktuelt å overføre en smertepasient med problematisk bruk til legemiddelassistert rehabilitering (LAR) i TSB?

En kronisk smertepasient med problematisk opioidbruk er ikke ensbetydende med at pasienten er i behov for substitusjonsbehandling i TSB/LAR. Praksisen for når pasientens forankring overføres fra smerteavdeling til TSB varierer mellom de forskjellige sykehusene i Norge.

Ved Oslo universitetssykehus HF får kroniske smertepasienter med problematisk opioidbruk en felles, helhetlig interdisiplinær vurdering av både smerte- og avhengighetsproblematikk fra spesialist i smerte og spesialist i rus- og avhengighetsmedisin. Tiltak som rådgivning til pasient og fastlege, endrede rammer rundt medikamentutlevering, opioidnedtrapping eller medikamentkonverteringer bør være forsøkt før det vurderes endring i pasientens forankring fra smertelindring til avhengighetsbehandling (TSB) (26).

Faktaboks:
Vanlig brukte symptomlindrende medikamenter ved nedtrapping eller seponering av opioider.

Søvnmedikasjon: Mirtazepin 15–30 mg eller trimipramin 25 mg, Z-hypnotica evt nitrazepam 5–10 mg

Stemningsstabiliserende: Natriumvalproat 600 mg x 2 eller Levetiracetam 500 mg x 2

Smertestillende: Paracetamol 500–1000 mg x 3-4 og/eller NSAID (Ibuprofen 200–600 mg x 3)

Kvalmeprofylakse: Metoklopramid 10 mg x 3 fast

Opiatabstinenser (hyperadrenerge symptomer og «restless legg syndrome»): Klonidin (ikke registrert preparat) opptrapping fra 50 til 150 mcg x 3 (obs blodtrykk),

Uro, angst og søvn: Kvetiapin 25–50 mg x 2–3 eller hydroxyzine 10–30 mg inntil x 3

Husk hensyn til kontraindikasjoner og medikamentinteraksjoner (interaksjoner.no)

Referanser

  1. Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE. The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog. J Pharmacol Exp Ther. 1976; 197(3): 517–32.

  2. Paul AK, Smith CM, Rahmatullah M, Nissapatorn V, Wilairatana P, Spetea M, et al. Opioid Analgesia and Opioid-Induced Adverse Effects: A Review. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14(11).

  3. Gossop M, Keaney F, Sharma P, Jackson M. The unique role of diamorphine in British medical practice: a survey of general practitioners and hospital doctors. Eur Addict Res. 2005; 11(2): 76–82.

  4. Brownstein MJ. A brief history of opiates, opioid peptides, and opioid receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993; 90(12): 5391–3.

  5. Van Zee A. The promotion and marketing of oxycontin: commercial triumph, public health tragedy. Am J Public Health. 2009; 99(2): 221–7.

  6. Busse JW, Wang L, Kamaleldin M, Craigie S, Riva JJ, Montoya L, et al. Opioids for Chronic Noncancer Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. Jama. 2018; 320(23): 2448–60.

  7. Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain – United States, 2016. Jama. 2016;315(15):1624-45.

  8. Neugebauer V, Galhardo V, Maione S, Mackey SC. Forebrain pain mechanisms. Brain Res Rev. 2009; 60(1): 226–42.

  9. IASP Terminology. International Association for the Study of Pain (IASP), (2021).

  10. Woolf CJ, Bennett GJ, Doherty M, Dubner R, Kidd B, Koltzenburg M, et al. Towards a mechanism-based classification of pain? Pain. 1998; 77(3): 227–9.

  11. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management. Lancet. 1999; 353(9168): 1959–64.

  12. Kosek E, Clauw D, Nijs J, Baron R, Gilron I, Harris RE, et al. Chronic nociplastic pain affecting the musculoskeletal system: clinical criteria and grading system. Pain. 2021; 162(11): 2629–34.

  13. Daubresse M, Chang HY, Yu Y, Viswanathan S, Shah ND, Stafford RS, et al. Ambulatory diagnosis and treatment of nonmalignant pain in the United States, 2000–2010. Med Care. 2013; 51´(10): 870–8.

  14. Macfarlane GJ, Barnish MS, Jones GT. Persons with chronic widespread pain experience excess mortality: longitudinal results from UK Biobank and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2017; 76(11): 1815–22.

  15. Racine M. Chronic pain and suicide risk: A comprehensive review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018; 87(Pt B): 269–80.

  16. Norsk Legemiddelhåndbok Legemiddelhandboka.no [

  17. Ballantyne JC, Kalso E, Stannard C. WHO analgesic ladder: a good concept gone astray. Bmj. 2016; 352: i20.

  18. Chronic pain (primary and secondary) in over 16s: Assessment of all chronic pain and management of chronic primary pain. NICE guideline No 192, 2021: National Institute for Health and Care Excellence; 2021.

  19. HELFO. Individuell stønad til opioider. www.helfo.no/regelverk-og-takster

  20. FHI. Økt bruk av sterke smertestillende medisiner med opioider. FHI, Oslo: Folkehelseinstituttet; 2020.

  21. Fredheim OM, Borchgrevink PC, Breivik H. Nye begreper knyttet til opioidbehandling. Tidsskr Nor Legeforen. 2008; 128: 2626.

  22. Ballantyne JC, LaForge SK. Opioid dependence and addiction during opioid treatment of chronic pain. Pain. 2007; 129(3): 235–55.

  23. Wesson DR, Ling W. The Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS). J Psychoactive Drugs. 2003; 35(2): 253–9.

  24. Gatesmart i kjøp og salg (Rapport 2017) Oslo Kommune: Velferdsetaten; 2017. www.oslo.kommune.no

  25. Benyamin R, Trescot AM, Datta S, Buenaventura R, Adlaka R, Sehgal N, et al. Opioid complications and side effects. Pain Physician. 2008; 11(2 Suppl): S105–20.

  26. Nasjonal retningslinje for legemiddelassistert rehabilitering ved opioidavhengighet, (2010 (under revisjon)).