RELIS

Kalsitonin-genrelatert peptid (CGRP) – hemmere og graviditet

Bruk av CGRP-hemmere representerer et nytt behandlingsprinsipp ved migrene. I løpet av de tre siste årene har vi fått tre legemidler i denne gruppen på det norske markedet, erenumab, fremanezumab og galkanezumab (1).

Illustrasjonsfoto: Colourbox

Ingrid L. Steen

Legemiddelrådgiver, Master i farmasi, RELIS Midt-Norge

Christine L. Bandlien

Spesialist i allmennmedisin, Overlege klinisk farmakologi, RELIS Midt-Norge

Migrene er betydelig vanligere blant kvinner enn menn. Så mange som 19 prosent av alle kvinner i Norge har migrene, og andelen er aller høyest hos kvinner i fertil alder (2). Hva vet vi egentlig om bruk av CGRP-hemmere under graviditet?

Hva er CGRP-hemmere?

De nye migrenemidlene erenumab (Aimovig), fremanezumab (Ajovy) og galkanezumab (Emgality) virker ved å blokkere aktiviteten til CGRP, et nevropeptid involvert i patofysiologien ved migrene. CGRP modulerer nociseptiv signalering og har i tillegg vasodilaterende effekt. Det er vist at nivået av CGRP øker under migreneanfall og reduseres når anfallet går tilbake (1,3).

Betydning av CGRP under svangerskap

CGRP kan potensielt være involvert i blodtrykksregulering under svangerskap og ha betydning for blodtilførsel til placenta. Lave nivå av CGRP er vist å være assosiert med preeklampsi (4–6). Det er ikke kjent om bruk av CGRP-hemmere under svangerskap gir økt risiko for preeklampsi eller svangerskapskomplikasjoner knyttet til placentaperfusjon (4). På grunn av den potensielt skadelige effekten, spesielt hos kvinner med risiko for å utvikle eklampsi, bør ikke kvinner som er eller planlegger å bli gravide behandles med CGRP-hemmere, ifølge tidsskriftet Prescirire (7).

Sikkerhet ved bruk av CGRP i graviditet

Dokumentasjon på bruk av erenumab, fremanezumab og galkanezumab under graviditet er svært begrenset.

Erenumab

Vi har funnet én kasuistikk der en pasient ble behandlet med totalt fem injeksjoner erenumab før hun ble gravid. Hun fikk den siste injeksjonen i andre svangerskapsuke. Kvinnen fødte et friskt barn som utviklet seg normalt de første 40 dagene (8). I en retrospektiv kohortstudie (n=369) ble en av de inkluderte pasientene gravid (ikke planlagt). Erenumab ble seponert, men det er ikke gitt ytterligere opplysninger om svangerskapsforløpet eller barnet (9,10).

I kliniske studier før markedsføring er 28 tilfeller av eksponering med erenumab under svangerskapet rapportert. Blant disse kvinnene fødte sju til termin etter ukompliserte svangerskap, tre fikk levende fødte barn uten at noe ble anmerket, én fødte til termin med en uspesifisert komplikasjon, én fødte for tidlig, to spontanaborterte og tre var registrert med elektiv abort. For de elleve siste svangerskapene fantes ingen kunnskap om utfallet. Antallet graviditeter, mangelfull informasjon vedrørende varighet og tidspunkt for eksponering og utfall rapportert er for begrenset til å konkludere om sikkerheten ved bruk av erenumab under svangerskap (11).

Fremanezumab

For fremanezumab har vi ikke funnet verken studier eller kasuistikker der svangerskapsforløp eller utfall ved slik bruk er beskrevet.

Femten tilfeller med eksponering av fremanezumab under svangerskap er rapportert i kliniske studier før markedsføring, og produsenten angir at det ikke ble funnet en assosiasjon mellom bruk av fremanezumab og svangerskapskomplikasjoner (4,12). Det opplyses ikke om varighet av eller tidspunkt i svangerskapet for eksponering med fremanezumab, og det er etter vår vurdering ikke mulig å si noe nærmere om risiko ved bruk under svangerskap basert på disse få tilfellene.

Galkanezumab

Blant 16 graviditeter rapportert fra de kliniske studiene før markedsføring av galkanezumab er det rapportert om ett tilfelle av preeklampsi (rundt 6 prosent av svangerskapene). Av disse 16 svangerskapene hadde seks normale utfall og to uavklarte graviditetsutfall. Det var ett tilfelle av for tidlig fødsel (uke 34) hos mor som hadde preeklampsi og gjennomgikk keisersnitt, to spontanaborter og en elektiv abort. For de fire siste svangerskapene fantes ingen kunnskap om utfallet (6).

Samlet sett

I en nylig publisert analyse basert på spontanrapporterte tilfeller til Verdens helseorganisasjons (WHOs) bivirkningsdatabase# WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen., ble det funnet til sammen 93 rapporter på mistenkte bivirkninger ved bruk av CGRP-hemmere under svangerskap og amming. Av disse gjaldt 85 bruk under svangerskap og fem bruk i forkant av svangerskap. Det ble ikke identifisert spesifikke mønstre av fødselsdefekter eller toksisitet hos mor, eller observert økning i antall rapporter på spontanaborter (sammenliknet med antallet rapporterte spontanaborter blant kvinner i fertil alder i databasen som helhet) (4, 5). Det er likevel viktig å understreke at studien kun inkluderer et begrenset antall rapporter, og at studiedesignet har en rekke begrensninger. Forfatterne konkluderer med at det er nødvendig med større farmakoepidemiologiske studier før man kan vurdere sikkerheten ved bruk av erenumab, fremanezumab og galkanezumba hos gravide (5).

Ekspertbaserte retningslinjer fra det europeiske Headache Federation anbefaler å unngå bruk av monoklonale antistoffer som virker på CGRP som forebyggende behandling av migrene hos gravide eller ammende kvinner (13).

Dyrestudier indikerer verken direkte eller indirekte skadelige effekter på fertilitet, foster eller svangerskapsforløp (7,14–16). Resultater fra dyreforsøk kan likevel ikke direkte overføres til mennesker.

Hvor lenge før svangerskap bør CGRP-hemmere seponeres?

Fremanezumab, erenumab og galkanezumab har en halveringstid estimert til rundt henholdsvis 30, 28 og 27 dager (14-16). Et legemiddel anses generelt som helt ute av kroppen etter fem halveringstider, og for CGRP-hemmerne vil dette altså tilsvare rundt fem måneder. Dersom man skal unngå eksponering under svangerskap, må dermed disse legemidlene seponeres flere måneder i forkant av graviditeten. Det foreligger ikke noen konkrete råd om når fremanezumab, erenumab eller galkanezumab bør seponeres, og ved ikke-planlagt graviditet vil dette som regel først skje etter erkjent graviditet. Dersom man planlegger en graviditet bør CGRP-hemmeren seponeres først.

Konklusjon

Ubehandlet alvorlig migrene kan ha betydelige konsekvenser for både mor og barnet i magen. Behandlende lege må gjøre en grundig vurdering av nytte/risiko hos den enkelte pasient, hvor nytten hos mor veies opp mot den potensielle risikoen for barnet i magen. Vi har kun funnet begrenset med informasjon vedrørende bruk av CGRP-hemmere mot migrene i graviditet. Legemidlenes eventuelle effekter på foster og svangerskapsforløp er ikke tilstrekkelig undersøkt. Større farmakoepidemiologiske studier er nødvendig før man kan vurdere sikkerheten ved bruk av erenumab, fremanezumab og galkanezumab hos gravid. Inntil mer data foreligger, anbefaler vi å unngå bruk av CGRP-hemmere under graviditet og hos kvinner som planlegger svangerskap, så langt det lar seg gjøre.

Referanser

  1. Buan L, Nilsen T. Kalsitoningenrelatert peptid (CGRP)-antagonister mot migrene – hva vet vi nå? Utposten 2021; 2; 46–7.

  2. Norsk elektronisk legehåndbok. Migrene. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 6. juli 2021).

  3. Bakkebø T, Jahnsen JA. Nye migrenemiddel og biverknader. Nor Farmaceut Tidsskr 2021; 129(2): 25–6.

  4. RELIS database 2021; spm.nr. 6658, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)

  5. Noseda R, Bedussi F et al. Safety profile of erenumab, galcanezumab and fremanezumab in pregnancy and lactation: Analysis of the WHO pharmacovigilance database. Cephalalgia 2021; 41: 789–798.

  6. European Medicines Agency (EMA). Emgality: Assessment report. https://www.ema.europa.eu/ (Publisert: 20. september 2018).

  7. Anon. Erenumab (Aimovig) for the prevention of migraine attacks. Prescrire Int 2019; 28 (207): 201–5.

  8. Fofi L, Egeo G et al. Erenumab during pregnancy: a case report in a patient with chronic migraine. Neurol Sci. 2021; 42: 2145–6.

  9. RELIS database 2020; spm.nr. 8410, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)

  10. Kanaan S, Hettie G et al. Real-world effectiveness and tolerability of erenumab: A retrospective cohort study. Cephalalgia 2020; 40(13): 1511–22.

  11. European Medicines Agency (EMA). Aimovig: Assessment report. https://www.ema.europa.eu/ (Publisert: 28. februar 2019).

  12. European Medicines Agency (EMA). Ajovy: Assessment report. https://www.ema.europa.eu/ (Publisert: 31. januar 2019).

  13. Sacco S, Bendtsen L et al. European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention. J Headache Pain 2019; 20: 6.

  14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Emgality. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. juli 2021).

  15. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ajovy. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. juli 2021).

  16. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aimovig. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 15. juni 2021).