Metabolisme og utskilling av infliksimab, vedolizumab og ustekinumab

RELIS svensk database 2020; spm.nr. 386, RELIS ULIC. (www.relis.no)

Spørsmål

Hvordan metaboliseres og utskilles infliksimab (Remicade), vedolizumab (Entyvio) og ustekinumab (Stelara)? Behøver man å redusere dosen ved nedsatt nyrefunksjon?

Svar

Oppsummering

De aktuelle legemidlene tilhører gruppen monoklonale antistoffer. De er alle for store til å filtreres og utskilles via nyrene. Det foreligger derfor ingen generelle anbefalinger om dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon. Disse legemidlene elimineres i stedet hovedsakelig via lysosomal nedbrytning i cellene, der de omdannes til peptider og aminosyrer. Det forekommer store forskjeller i eliminasjonshastighet, både mellom og innen individer, og det kan derfor være behov for å individualisere behandlingen med hjelp av konsentrasjonsmålinger av både legemiddel og antistoffer mot legemidlene (såkalte autoantistoff).

Bakgrunn

Infliksimab (Remicade), vedolizumab (Entyvio) og ustekinumab (Stelara) tilhører gruppen monoklonale antistoffer (MAb) av typen IgG, men virkningsmekanismen skiller seg ved at de bindes til ulike målproteiner (henholdsvis TNF-alfa, a4ß7-integrin og interleukin 12/23) (1–3). Alle er de såkalte biologiske legemidler, men til forskjell fra mange andre legemidler som er små molekyler, er monoklonale antistoff for store til å kunne filtreres og utskilles via nyrene.

IgG-antistoffer elimineres hovedsakelig via lysosomal nedbrytning i cellene der de omdannes til peptider og aminosyrer. Transporten inn i cellene skjer via pinocytose, uspesifikk endocytose eller via reseptormediert endocytose. Sistnevnte kalles også for «target-mediated drug disposition», hvilket betyr at selve bindingen til målproteinet også utgjør en eliminasjonsvei. Ettersom antallet målprotein ofte er begrenset, kan den reseptormedierte endocytosen nå et metningspunkt, noe som gjør at disse legemidlene ofte utviser en ikke-lineær farmakokinetikk, der eksponeringen øker mer enn proporsjonalt med økende dose (4–6).

Denne typen legemidler utviser stor variabilitet i eliminasjonskapasitet (clearance, CL), både mellom individer og innad i samme individ over tid. Dette medfører at samme dose kan resultere i svært varierende legemiddelkonsentrasjoner, og dermed variasjon i effekt og bivirkninger. Noen faktorer som er vist å påvirke eliminasjonen av monoklonale antistoff er for eksempel pasientens sykdomsaktivitet (økt CL med økt sykdomsaktivitet), antistoffdannelse (økt CL med økte nivåer av antistoffer), kroppsvekt (økt CL med økt kroppsvekt), albuminnivåer (økt CL ved lavere albuminnivåer), og samtidig behandling med immundempende legemidler (redusert CL ved samtidig immundempende behandling) (4–6).

Fordi man i studier har vist at det finnes en klar sammenheng mellom konsentrasjonen av legemiddelet i serum og den biologiske effekten, kan behandlingen optimaliseres hos den enkelte pasient gjennom å dosere ut fra målte legemiddelkonsentrasjoner (5, 6).*

* For repertoar i Norge: www.farmakologiportalen.no

Referanser

  • 1.

    www.fass.se Remicade, (hentet 20-06-02)

  • 2.

    www.fass.se Entyvio, (hentet 20-06-02)

  • 3.

    www.fass.se Stelara, (hentet 20-06-02)

  • 4.

    Clinical Pharmacokinetics of Therapeutic Monoclonal Antibodies, R Keizer et al, Clin Pharmacokinetics 2010.

  • 5.

    Pharmacokinetics of Monoclonal Antibodies, JT Ryman and B Meibohm, CPT Pharmacometics Syst. Pharmacol. 2017.

  • 6.

    Tutorial on Monoclonal Antobody Pharmacokinetics and Its Considerations in Early Development, M Ovacik and K Lin, Clin Transl Sci, 2018.