Medikamentindusert seksuell dysfunksjon – aktuelt for begge kjønn

Seksuelle dysfunksjoner som følge av antidepressiva, antipsykotika eller andre legemidler er velkjente bivirkninger.

Illustrasjonsfoto: Scandinavian Stockphoto

Erektil dysfunksjon, redusert libido eller manglende orgasme er ofte tabubelagte tilstander. Penispriapisme er lett synlig, mens klitorispriapisme ikke er like åpenbar. Medikamentindusert seksuell dysfunksjon kan skyldes flere legemidler og bør vurderes uavhengig av kjønn.

Medikamentinduserte patofysiologiske tilstander

Grunnleggende anatomiske strukturer, sentrale og perifere nevrologiske impulser og molekylære signalveier i klitoris og penis påvirkes av flere legemidler. Penis ligner klitoris både anatomisk og fysiologisk og har samme erektile vevstrukturer. Utviklingsmessig fremstår penis som en modifikasjon av klitoris fra tuberkelanleggene i embryoet frem til et ferdig utviklet foster med mannlige kjønnsorgan. Frem til uke ni er de ytre kjønnsorgan-anleggene identiske hos gutte- og jentefostre. Det er også de samme nevrologisk og molekylære signalveiene for tumescens (oppsvulming) i de erektile vevstrukturene hos menn og kvinner. Således virker også medikamentinduserte bivirkninger likt i de samme vevsstrukturene selv om bivirkningene fremstår anatomisk forskjellig. Acetylkolin og NO fører til vasodilatasjon og tumescens (oppsvulming) i begge organer. Noradrenalin hemmer tumescens ved å binde seg til alfa-1-reseptorer i glatt muskulatur i kar som fører til konstriksjon. I en patofysiologisk sammenheng med tanke på medikamenter er det ikke vesentlig om tumescens eller mangel på sådan foreligger i klitoris eller i penis.

Overordnede sentrale funksjoner i hjernen har også stor betydning for de fysiologiske mekanismene som fører til opphisselse, libido og tumescens. De sentrale overordnede funksjonene er relatert til anatomiske områder i hjernen, blant annet til medial amygdala, medialt preoptisk område, paraventrikulære nukleus og ventral tegmentum. Det spinale nettverket som fremstår er en kobling mellom overordnede sentrale funksjoner i hjernen og perifere sensoriske funksjoner i de genitale områdene. Dopaminerge nevroner er blitt identifisert fra kaudale hypotalamus til autonome og somatiske kjerner lumbosakralt. Dette innebærer at dopamin kan forventes å delta i reguleringen av både autonome og somatiske komponenter i erektile reflekser (1,2). Medikamenter som griper inn i det dopaminerge systemets signalveier kan påvirke overordnede cerebrale funksjoner hvor tap av libido, redusert begjær, lyst og mangelfull orgasme kan være resultatet av hemming av dopaminerge motivasjons- og belønnings-signalveier. De farmakologiske behandlingsstrategiene som i dag foreligger ved manglende tumescens i erektilt vev er rettet mot hemodynamiske prinsipper i mannens penis.

Den farmakologiske terapien i dag er lite opplevelsesorientert i forhold til seksualfunksjonen hos pasientene. Fokus for behandling er først og fremst prestasjonsorientert, hvor ereksjon i penis og penetrasjonevne er målsettingen for behandlinger med for eksempel PDE5-hemmere.

Tabell. Bivirkninger / effekter av antipsykotika på fysiologiske mekanismer og seksualfunksjon (11, 12).

Medikamenteffekter

Fysiologiske effekter

Effekter på seksualfunksjon

Dopamin-reseptor antagonisme

Hemmet motivasjon og belønningsopplevelse

Redusert begjær/lyst

Dopamin D2-reseptor antagonisme

Hyperprolaktinemi

Redusert begjær, manglende opphisselse, manglende orgasme

Histamin-reseptor antagonisme

Sedasjon

Manglende opphisselse

Kolinerg reseptor antagonisme

Redusert perifer vasodilatasjon

Erektil dysfunksjon

a-adrenerg reseptor antagonisme

Redusert perifer vasodilatasjon

Priapisme, redusert ereksjon/ lubrikasjon, unormal ejakulasjon

Det perifere hemodynamiske fokuset i den farmakologiske behandlingen kan overskygge de mer overordnede årsaker til seksuelle dysfunksjoner. Slike årsaker kan være både emosjonelle og medikamentinduserte bivirkninger. Seksuelle dysfunksjoner som manglende orgasme, priapisme, redusert libido og nedsatt tumescens er kjente bivirkninger av flere legemidler. Redusert libido, redusert «tenning», manglende evne til å oppnå orgasme, eller smerter ved seksuell aktivitet kan oppstå gjennom hele livsforløpet, og temaet er ofte tabubelagt.

PDE5-hemmere er i dag en vanlig behandling av erektil dysfunksjon og nedsatt tumescens hos menn. Fysiologisk er det samme signalveier for tumescens i klitoris hos kvinner som hos menn i penis. Studier av 3000 kvinner med opphisselsesproblem har likevel ikke vist tilstrekkelig effekt av PDE5-hemmer for å få sildenafil godkjent på denne indikasjonen (3). Det er ikke et automatisk samsvar mellom subjektiv lystopplevelse/libido og de fysiologiske responser av tumescens i erektilt vev (4). Hos enkelte kvinner hvor man ikke kan seponere antidepressiv behandling kan muligens bivirkninger av SSRI reduseres ved bruk av PDE5-hemmere (5,6).

Legemidler som øker risikoen for priapisme

Medikamentinduserte patofysiologiske tilstander som priapisme eller manglende tumescens (oppsvulming av erektilt vev) observeres lettere ved inspeksjon av penis enn klitoris. Det er mulig at klitoral priapisme som følge av medikamenter er en underdiagnostisert tilstand hos kvinner. De anatomiske strukturene til klitoris er i størrelsesorden fra seks til ti cm når crura som ikke er synlig medregnes. Klitoris glans er 20–30 mm. Det vil si at mer enn 90 prosent av klitoris ligger skjult. Omfanget av klitoris’ erektile vev skiller seg ikke i vesentlig grad fra penis. Det foreligger en vesentlig forskjell i den anatomiske oppbygningen av klitoris og penis. Klitoris har ikke et subalbuginealt lag mellom det erektile vevet og tunica albuginea. Ved fysiologisk tumescens svulmer klitoris opp, men blir ikke rigid som penis. Likevel kan det erektile vevet i klitoris også utvikle medikamentelt indusert priapisme (7). Priapisme vil også hos kvinner oppleves som svært ubehagelig selv om tumescensen ikke er like synlig.

Flere legemidler og rusmidler kan være mulige årsaker til priapisme. Priapisme er rapportert etter bruk av antikoagulantia, antihypertensiva, antidepressiva, antipsykotika, PDE5-hemmere, intrakavernøse injeksjoner, alfablokkere, metylfenidat, atomoksetin og kokain. Ved forskriving av legemidler bør fastlegene vurdere om bivirkningen foreligger hos pasientene, og om det er grunnlag for å endre dosering, seponere eller skifte legemiddel (8).

Priapisme hos pasienter som bruker antipsykotika forklares ved at enkelte antipsykotika har vesentlig blokkerende effekt på alfa-1-adrenerge reseptorer i arterier og arterioler i kavernosus og spongiosum (9). Dette kan forklare hvorledes kroppens fysiologiske konstriksjon av arterier oppheves og blodstrøm inn i kavernosus øker. Det er rapportert at 20 prosent av medikamentindusert priapisme skyldes antipsykotika. Priapisme og retrograde ejakulasjoner ved klozapin, risperidon og olanzapin skyldes muligens alfa-1-adrenerge og kolinerg antagonisme (10).

Illustrasjonsfoto: Colourbox

Antipsykotika og seksuelle dysfunksjoner

Seksuell dysfunksjon i alle faser av seksuell aktivitet (libido, opphisselse og orgasme) er velkjent ved antipsykotisk farmakologisk behandling. Antipsykotikas hemming av dopaminerg motivasjon og belønnings-signalveier kan føre til tap av begjær, alfa-adrenerg blokade og endret antikolinerg aktivitet kan føre til erektil dysfunksjon, forhøyede prolaktinnivåer kan gi forstyrrelse i begjær, opphisselse og føre til mangelfull orgasme (11,12).

I en metaanalyse fra 2011 med primært endepunkt frekvens av seksuell dysfunksjon, og sekundært endepunktet frekvens av begjær-, opphisselse- og orgasmedysfunksjon ble det funnet signifikant forskjell mellom de forskjellige antipsykotika relatert til seksuell dysfunksjon Forskjellene var delvis konsistente med dikotomien mellom prolaktinøkende og prolaktinsparende antipsykotika. Hyperprolaktinemi er påvist hos 60 prosent av pasienter som bruker haloperidol, hos 90 prosent for risperidon, 25 prosent for olanzapin og 10 prosent for kvetiapin. Prolaktinsparende antipsykotika som kvetiapin, ziprasidon, perfenazin og aripiprazol hadde en forekomst av seksuell dysfunksjon på 16–27 prosent, mens prolaktin-økende antipsykotika som olanzapin, risperidon, haloperidol, klozapin og tioridazin hadde en forekomst på 40–60 prosent (8,13).

Generelt fremstår haloperidol og amisulprid med særlig høy forekomst og risiko for bivirkninger med seksuelle dysfunksjoner (SD), men også risperidon, paliperidon, klozapin og kvetiapin har høy forekomst. Dataene på olanzapin varierer fra høy forekomst av seksuelle dysfunksjoner til lav med store individuelle variasjoner, men seksuelle dysfunksjoner er vanlige bivirkninger både ved bruk av olanzapin og ziprasidon. Bytte fra typiske/atypiske antipsykotika til ziprasidon var relatert til signifikant reduksjon i SD. Forekomsten av seksuelle dysfunksjoner synes som lavere ved bruk av aripiprazol, men seksuelle dysfunksjoner, heriblant klitorispriapisme, er registrert (11,12).

Antidepressiva og seksuelle dysfunksjoner

Studier fra USA, Storbritannia, Mexico og Australia har estimert at 18–29 prosent av alle kvinner har problemer med å oppnå orgasme. Risikofaktorer er lav inntekt, dårlig helsestatus, lav utdannelse og depresjon og andre mentale lidelser. Det er to til fire ganger høyere sannsynlighet for at det blir rapportert problemer med orgasme hos deprimerte kvinner enn hos ikke-deprimerte kvinner (14,15). Seksuell dysfunksjon anses å være vanlig forekommende for SSRI, venlafaksin og trisykliske antidepressiva (16). Hos kvinner med antidepressiva-indusert seksuell dysfunksjon synes det som om et tillegg av bupropion med høyere doser er den mest lovende farmakologiske tilnærmingen som hittil er undersøkt hos de pasientene hvor man har valgt å kontinuere den antidepressive behandlingen (17,18).

SSRI-induserte bivirkninger relateres til seksuelle funksjoner hvor libido, begjær, tenning og orgasme blir påvirket. I en metaanalyse fra 2009 vises det en signifikant høyere forekomst av medikamentell behandlingsrelatert seksuell dysfunksjon hos pasientene behandlet med antidepressiva enn hos placebogruppen. Seksuell dysfunksjon som følge av antidepressiva er en viktig bivirkning fastlegene bør vurdere ved forskrivning av disse legemidlene. Anslag av forekomst av seksuell dysfunksjon varierer fra rundt 25 prosent til 80 prosent innen gruppene SSRI og SNRI. Det kan være stor variasjon mellom legemidlene i gruppen, men det kan ikke utelukkes at forskjellene også kan skyldes manglende rapportering eller metodevariasjoner. Seksuelle bivirkninger er også beskrevet for trisykliske antidepressiva og monoaminoksidase-hemmere. Symptomene fremstår ofte som doseavhengige. For noen antidepressiva, som bupropion, mirtazapin og moklobemid er det ikke funnet noen signifikant økt forekomst i forhold til placebo. Genetisk polymorfisme kan også være involvert hos den enkelte pasient (17,19). Mangelfull evne til ejakulasjon hos menn med adekvat erektil funksjon er en vanlig bivirkning av antidepressiva og noen alfa-adrenerge antagonister (for eksempel tamsulosin).

Det finnes flere behandlingsstrategier, både farmakologiske og adferdsterapeutiske, for å forsøke å bedre pasientenes tilstander av seksuell dysfunksjon. Det virker for øvrig lite avklart hvilken behandling som er den beste tilnærmingen for de forskjellige typene av seksuell dysfunksjon. Det er også uklare avgrensninger mellom de enkelte seksuelle dysfunksjonene og om det i det hele tatt dreier seg om forskjellige eller samsvarende diagnoser. Det synes som om perifert virkende farmakologiske behandling med sildenafil eller tadalafil for å påvirke de hemodynamiske forholdene i penis kan være en effektiv strategi for noen menn, for kvinner er dette uavklart (20,21).

Illustrasjonsfoto: Colourbox

Konklusjon

Fastlegene har en unik mulighet til å avdekke seksuelle medikamentbivirkninger. Ved valg og dosering av antidepressiva, antipsykotika og andre legemidler som kan føre til seksuell dysfunksjon bør forskriver være oppmerksom på at både kvinner og menn har både sentrale og perifere mekanismer som kan påvirke libido, lyst, opphisselse, tumescens og orgasme.

Ved medikamentindusert seksuell dysfunksjon anbefaler vi å redusere dose, ved mangelfull bedring å endre medikament, og dersom det er mulig vurdere muligheten for seponering av legemidlet. Ved alvorlige tilstander av priapisme må det aktuelle legemidlet seponeres umiddelbart og behandling av priapisme må startes.

Referanser

  1. Rehman J,. Melman A, et al. Pathophysiology of erectile dysfunction. Impotence and Infertility pp 3–18.

  2. Peeters M, Giuliano F, et al. Central neurophysiology and dopaminergic control of ejaculation. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32(3): 438–53.

  3. Mayor S. Pfizer will not apply for a licence for sildenafil for women. BMJ 2004; 328(7439): 542.

  4. Chivers M, Rosen R. Phosphodiesterase type 5 inhibitors and female sexual response: faulty protocols or paradigms? J Sex Med 2010; 7(2 Pt 2): 858–72. doi: 10.1111/j.1743-6109.2009.01599.x.

  5. Brown DA, Kyle JA, et al. Assessing the clinical efficacy of sildenafil for the treatment of female sexual dysfunction. Ann Pharmacother 2009; 43: 1275–85.

  6. Nurnberg H, Hensley P, et al. Sildenafil treatment of women with antidepressant-associated sexual dysfunction: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300 (4): 395–404.

  7. Female Genital Antomy. https://www.bumc.bu.edu/sexualmedicine/physicianinformation/female-genital-anatomy/. Søkt 06.08.2020.

  8. Devecj S. O’Leary et al. Priapism. . Version 4.0. Graphic 54354. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 04.08.2020.

  9. RELIS database 2020; spm.nr. 12895, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no).

  10. Cuomo A. Medication-associated sexual dysfunction in patients with mental illness. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-68306-5_21.

  11. Jibson M, Marder S, et al. Second-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects. Version 35.0. Topic 14776. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 04.08.2020.

  12. La Torre A, Conca A, et al. Sexual dysfunction related to psychotropic drugs: a critical review part II: antipsychotics. Pharmacopsychiatry 2013; 46(6): 201–8.

  13. Serretti A, Chiesa A. A meta-analysis of sexual dysfunction in psychiatric patients taking anti-psychotics. Int Clin Psychopharmacol 2011; 26(3): 130–40.

  14. Leumann E, Glasser D, et al. A population-based survey of sexual activity, sexual problems and associated help-seeking behavior patterns in mature adults in the United States of America. Int J Impot Res 2009; 21(3).

  15. Bradford A, Stein M, et al. Female orgasmic disorder: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, course, assessment, and diagnosis. Version 12.0.Topic 14810. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 04.08.2020.

  16. Hirsch M,Birnbaum R, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects. Tables. Version 18.0.Graphic 62488. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/.

  17. Serretti A, Chieso A. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2009; 29(3): 259–66.

  18. Taylor M, Rudkin L, et al. Strategies for managing sexual dysfunction induced by antidepressant medication. Cochrane Database Syst Rev 2013; 2013 May 31: (5).

  19. Baldwin D, Foong T. Antidepressant drugs and sexual dysfunction. Br J Psychiatry 2013; 202: 396–7.

  20. Shifren J, Barbieri R, et al. Overview of sexual dysfunction in women:Version 47.0.Topic 5485. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Sett 10.08.2020.

  21. Snyder P, Rosen R, et al. Overview of male sexual dysfunction: Version 28.0.Topic 6840. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Sett 10.08.2020.