Hostedempende opioider som Cosylan og Solvipect comp til barn?

RELIS får flere spørsmål om bruk av Cosylan og Solvipect comp, som begge inneholder etylmorfin, til barn. De siste årene er internasjonale anbefalinger for bruk av opioider mot hoste hos barn strammet inn, slik at klinisk praksis ikke nødvendigvis lenger samsvarer med anbefalingene. Her følger en oppsummering av gjeldende anbefalinger og en kort beskrivelse av etylmorfins farmakokinetikk.

Illustrasjonsfoto: Colourbox

Etylmorfin likner kodein og virker hostestillende ved å bryte hosterefleksen sentralt (1,2). Internasjonalt har kodein vært mye brukt til behandling av hoste og forkjølelsessymptomer (3,4), mens etylmorfin ikke er omtalt i store internasjonale legemiddeldatabaser som Clinical Pharmacology (5), Lexicomp (6), British National Formulary for Children (7) eller det nederlandske databaseverktøyet Kinderformularium (8). I Norge finnes det ikke kodeinholdige hostedempende legemidler som er godkjent for barn (2,9), men hostemiksturer med etylmorfin (Cosylan og Solvipect Comp) er angitt med doseringer til barn i Felleskatalogen (10,11).

Etylmorfin omdannes i varierende grad til morfin

Det er vist at etylmorfin omdannes til blant annet morfin. Denne omdanningen påvirkes av aktiviteten til enzymet CYP2D6. For CYP2D6 er det påvist genetiske polymorfismer som både kan føre til redusert og økt enzymaktivitet. Hovedmetabolismen av etylmorfin skjer imidlertid ved glukuronidering, og det er også en tredje metabolismevei. I tillegg til at ulike genetiske polymorfismer påvirker andelen etylmorfin som omdannes til morfin, er det også store individuelle forskjeller i aktiviteten i de to andre metabolismeveiene. Dette kan igjen være av betydning for hvor mye etylmorfin som er tilgjengelig for omdanning til morfin. Andelen etylmorfin som omdannes til morfin varierer altså betydelig fra person til person og er vanskelig å forutsi (12).

Barn er spesielt følsomme

Som nevnt metaboliseres etylmorfin hovedsakelig ved glukuronidering (12). Hos barn er glukuronideringsaktiviteten i leveren betydelig lavere enn hos voksne. Analyser av glukuronideringskapasiteten for opioider hos to-åringer tyder på at kapasiteten fortsatt ikke har nådd samme nivå som hos voksne (13). Dermed er den viktigste metabolismeveien for etylmorfin redusert hos små barn. Dette kan medføre at en større del av dosen omdannes til morfin via CYP2D6 og til akkumulering av morfin, spesielt ved gjentatt dosering. Disse forholdene gjør det etter vår vurdering vanskelig å angi en generell alder hvor etylmorfin er trygt for barn.

De norske preparatomtalene angir dosering til barn

I den norske preparatomtalen for Cosylan mikstur er det beskrevet at legemidlet ikke bør gis til barn under 2 år, mens det er oppgitt doseringsforslag til barn fra og med 2-årsalder (14). For Solvipect Comp er det angitt at miksturen ikke skal gis til barn under 6 år på grunn av manglende data på effekt og grunnet sikkerhetsbekymringer ved bruk i denne pasientgruppen. Det er beskrevet doseringsforslag til barn fra 6 år og oppover (15).

UpToDate anbefaler ikke bruk hos barn

Forfatteren av en UpToDate-artikkel om forebygging og håndtering av forkjølelse hos barn angir at hun ikke bruker kodein eller andre antitussive midler til behandling av forkjølelsesrelatert hoste hos barn (hvilken aldersgruppe som omfattes av begrepet «barn» er ikke presisert). Begrunnelsen for dette er at nytten av slike midler ikke er dokumentert, og at de har potensial for skadelige effekter (16). Bivirkninger av kodein hos barn inkluderer søvnighet og sentral respirasjonsdepresjon, og det er rapportert om dødsfall ved bruk (4,16). Én enkeltrapport beskriver at også bruk av etylmorfin har bidratt til dødsfall hos ett spedbarn (17).

American Academy of Pediatrics fraråder bruk av kodein hos barn

Allerede i 1997 problematiserte American Academy of Pediatrics (AAP) bruken av kodein og andre såkalte «narcotic antitussives» mot hoste hos barn. AAP beskrev den gang nødvendigheten av å informere pasienter og foreldre om mangelen på dokumentert antitussiv effekt og potensiell risiko ved slik bruk (18). I 2016 oppfordret AAP foreldre og helsepersonell til å slutte å gi kodein til barn, og etterlyste igjen opplæring med tanke på risiko og restriksjoner for bruk av kodein hos pasienter under 18 år (19). En AAP-rapport publisert samme år beskrev fortsatt utstrakt bruk av kodein hos barn på tross av økende dokumentasjon på potensielle skadelige effekter (4).

World Health Organization fraråder også bruk av kodein mot hoste

Bruk av kodeinpreparater mot hoste hos barn frarådes i World Health Organizations retningslinjer (2001) om hoste- og forkjølelsesmidler for behandling av akutte luftveisinfeksjoner hos små barn (20).

European Medicines Agency fraråder bruk av kodein mot hoste under 12 år

I 2015 vurderte European Medicines Agency kodein som kontraindisert mot hoste og forkjølelse hos barn under 12 år. De anbefaler heller ikke bruk av kodein hos barn mellom 12 og 18 år som har det som omtales som «breathing problems» (3), for eksempel astma (4). Begrunnelsen var blant annet at omdannelsen av kodein til morfin er mer variabel og uforutsigbar hos barn under 12 år sammenliknet med voksne, hvilket gjør barn særlig utsatt for bivirkninger. I tillegg bemerkes at hoste og forkjølelse generelt er selvbegrensende, og at dokumentasjonen for effekt av kodein mot hoste hos barn er begrenset (3).

U.S Food and Drug Administration endrer sikkerhetsmerkingen

I 2018 krevde U.S Food and Drug Administration (FDA) endring av sikkerhetsmerkingen av reseptbelagte opioidholdige hostemidler for å begrense bruken av slike medisiner hos barn og ungdom under 18 år. FDA skrev i forbindelse med dette at helsepersonell bør være klar over at reseptbelagte opioidholdige hoste- og forkjølelsesmedisiner ikke lenger er indisert for bruk hos barn under 18 år (21). Grunnen til at bruk i denne aldersgruppen ikke anbefales er at risikoen er større enn fordelene. Helsepersonell bør berolige foreldre med at forkjølelsesrelatert hoste er selvbegrensende og vanligvis ikke trenger behandling (22).

Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn viser til FDA

Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn viser også til at FDA nå fraråder bruk av opioider mot hoste hos barn under 18 år (9).

Cosylan og Solvipect comp inneholder også andre virkestoffer

I tillegg til etylmorfin inneholder Cosylan sagrada-barkekstrakt for å motvirke den forstoppende effekten av etylmorfin (14). Solvipect comp inneholder guaifenesin som antas å nedsette slimets viskositet ved å stimulere bronkialsekresjonen

(15). Databasen Natural Medicines oppgir at peroral bruk av sagradabark (cascara sagrada) kanskje ikke er trygt hos barn, og at stoffet bør brukes med forsiktighet grunnet risiko for tap av elektrolytter, spesielt kalium (23). Når det gjelder guaifenesin oppga Statens legemiddelverk i 2017 at hostemidler med guaifenisin ikke lenger er godkjent til bruk hos barn under seks år. Bakgrunnen er manglende dokumentasjon for effekt hos barn og samtidig bekymring for sikkerhet basert på enkeltrapporter (24).

Referanser

  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Etylmorfinkombinasjoner. http://legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 27. januar 2016).

  2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Antitussiva – opioider. http://legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 27. januar 2016).

  3. European medicines agency. Codeine not to be used in children below 12 years for cough and cold. https://www.ema.europa.eu/ (Sist oppdatert: 24. april 2015).

  4. Tobias JD, Green TP et al. Codeine: Time to Say “No”. Pediatrics. 2016; 138(4)

  5. Clinical Pharmacology 2019 database. Søk på «ethylmorphine». Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Søk: 7. januar 2019).

  6. Lexicomp in UpToDate. Søk på «ethylmorphine»: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 7. januar 2019).

  7. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children (online). Søk på «ethylmorphine». https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 7. januar 2019).

  8. Kinderformularium (online). Søk på «ethylmorfine». https://kinderformularium.nl/ (Søk: 7. januar 2019).

  9. Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn. FDA fraråder bruk av opioider mot hoste til barn under 18 år. https://www.legemidlertilbarn.no/ (Sist endret: 25.03.2019).

  10. Felleskatalogen. Cosylan. https://www.felleskatalogen.no/medisin/ (Søk: 7. januar 2020).

  11. Felleskatalogen. Solvipect comp. https://www.felleskatalogen.no/medisin/ (Søk: 7. januar 2020).

  12. Aasmundstad TA, Xu BQ et al. Biotransformation and pharmacokinetics of ethylmorphine after a single oral dose. Br J Clin Pharmacol. 1995; 39(6): 611–20.

  13. Strassburg CP, Strassburg A et al. Developmental aspects of human hepatic drug glucuronidation in young children and adults. Gut 2002; 50(2): 259–65.

  14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cosylan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 19. juni 2019).

  15. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Solvipect comp. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 1. august 2018).

  16. Pappas DE. The common cold in children: Management and prevention. Version 50.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. juli 2019).

  17. Helland A, Isaksen CV, et al. Death of a 10-month-old boy after exposure to ethylmorphine. J Forensic Sci. 2010 1; 55(2): 551–3.

  18. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. Use of codeine- and dextromethorphan-containing cough remedies in children. Pediatrics. 1997; 99(6): 918–20.

  19. American Academy of Pediatrics. Codeine Too Risky for Kids, Urges Restrictions On Use. https://www.healthychildren.org/ (Publisert: 19. september 2016).

  20. World Health Organization. Cough and cold remedies for the treatment of acute respiratory infections in young children. https://www.who.int/ (Publisert: 2001).

  21. U.S. Food and drug administration. FDA acts to protect kids from serious risks of opioid ingredients contained in some prescription cough and cold products by revising labeling to limit pediatric use. https://www.fda.gov/ (Sist oppdatert: 11. januar 2018).

  22. U.S. Food and drug administration. FDA Drug Safety Communication: FDA requires labeling changes for prescription opioid cough and cold medicines to limit their use to adults 18 years and older. https://www.fda.gov/ (Sist oppdatert: 22. januar 2018).

  23. Natural Medicines. Cascara Sagrada. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/ (Sist oppdatert: 9. mai 2019).

  24. Statens legemiddelverk. Nytt om legemidler nr. 23–24 2017. https://www.legemiddelsok.no/ (Publisert: 12. desember 2017).