Tarmflorabehandling av irritabel tarmsyndrom – en erfaringsrapport fra allmennpraksis

Mellom 10 og 15 prosent av befolkningen lider av irritabel tarmsyndrom. Resultatene fra en placebokontrollert dobbelblindet studie viste at disse pasientene kan oppleve bedring av symptomene etter tarmflorabehandling med donorfeces. Dette motiverte Frank Hilpusch til å utforske tarmflorabehandling som behandlingstilbud i allmennlegepraksis.

Sammendrag

I tidsrommet fra desember 2016 til november 2017 har 36 personer med Irriabel tarmsyndrom (IBS) fått tarmflorabehandling ved Sjøkanten legesenter i Harstad, med donorfeces administrert gjennom rektumklyster. Pasientene ble fulgt opp i 12 måneder etter behandlingen. Før behandlingen og 1, 3, 6, 9 og 12 måneder etter behandling ble symptomene målt med bruk av skjemaet Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System (IBS-SSS). Klinisk signifikant bedring ble definert som en reduksjon i IBS-SSS på 100 eller mer.

Av 36 pasienter med IBS som fikk tarmflorabehandling opplevde 28 pasienter klinisk signifikant bedring etter en måned. Effekten vedvarte hos 21 av disse i oppfølgingsperioden på 12 måneder. Ingen pasienter opplevde alvorlige bivirkninger i forbindelse med behandlingen, eller forverring av sine plager.

Tarmflorabehandling administrert gjennom rektumklyster er en enkel, ufarlig, rimelig og effektiv behandling av IBS. Behandlingen kan lett gis i allmennlegepraksis ved bruk av rektumklyster og vippbar undersøkelsesbenk, men krever gode donorrutiner.

Dette er ingen kvalitativ høyverdig forskningsstudie, men en erfaringsrapport etter to års utprøving av tarmflorabehandling til pasienter med IBS i allmennpraksis. Arbeidet kan ansees som nybrottsarbeid, da dette ikke er gjort tidligere.

Irritabel tarmsyndrom (Irritable Bowel Syndrome, IBS) deles inn i tre grupper etter hvilket symptom som dominerer; diarétype (IBS D), blandingstype (IBS M) og IBS med forstoppelsespreg (IBS C). Sykdommen ansees pr. i dag som en funksjonell lidelse med sannsynlig multifaktoriell etiologi (1). En forstyrrelse av den normale tarmfloraen i tykktarmen (dysbiose) diskuteres (2). IBS rammer folk i alle aldre. Tykktarmkreft er en viktig differensialdiagnose primært hos eldre over 50 år (3), og mikroskopisk kolitt bør utelukkes gjennom koloskopi og slimhinnebiopsi (4).

Det finnes begrensede behandlingsmuligheter for de tre IBS-typene. Legemiddelet linaklotid (Constella) anvendes til behandling av IBS C, mens loperamid brukes ved IBS D. Probiotika har ingen plass i behandling av IBS, mens kostholdsråd som for eksempel FODMAP-redusert diett har effekt hos noen. Effekten er begrenset og krever stor etterlevelsesevne hos den enkelte (5).

Tarmflorabehandling

Tarmflorabehandling med donorfeces omtales i den engelskspråklige litteraturen som Fecal Microbiota Transplantation, (FMT). Behandlingen fikk sin renessanse for 60 år siden da Eiseman vellykket behandlet pasienter med pseudomembransøs kolitt med denne metoden (6). Siden er tarmflorabehandling blitt utført utallige ganger, og det er i dag den mest effektive behandling ved residiverende infeksjon med clostridium difficile (7). All øvrig tarmflorabehandling er pr. i dag eksperimentell. Tarmflorabehandling anses gjennomgående som meget trygg (8).

Mikrobiota og mikorbiom

Begrepet mikrobiota omfatter hele mengden av mikroorganismer , inkludert bakterier, virus og protozoer som koloniserer et sted, eksempelvis tarmen. Mikrobiomet utgjør det genetiske materialet i mikrobiota i samspillet med overflaten den koloniserer

Tarmens mikrobiota består av om lag 500–1000 arter, til sammen omtrent 1013 bakterier (flere enn celler i en menneskekropp, med minst like mye genetisk materiale som det samlede humane cellevevet)

Den senere tid har interessen for mikrobiomet og tarmens mikrobielle flora økt. Dysbiosebegrepet er etablert, selv om ingen kan stadfeste konkret hva som er en normal tarmmikrobiota (9). Det foregår mye forskning på mikrobiomet og dets betydning for utvikling av vidt forskjellige sykdomstilstander (10).

I forskningsdatabaser som for eksempel clinicaltrials.gov, er det pr. dags dato registrert i overkant av 200 studier som undersøker effekten av tarmflorabehandling innen så forskjellige fagfelt som psykiatri (schizofreni, depresjon), endokrinologi (overvekt, diabetes mellitus), mikrobiologi (dekolonisering av multiresistente bakterier), gastroenterologi (IBS, inflammatoriske tarmsykdommer, obstipasjon), onkologi (malignt melanom, transplantat-mot-vert-sykdom) og revmatologi. I tillegg forskes det på sammenhengen mellom tarmens mikrobiota og utvikling av forskjellige nevrodegenerative sykdommer som MS, Parkinsons sykdom, ALS og Alzheimers sykdom (11).

I 2014–2016 ble REFIT-studien (Recalibrating of intestinal microflora in IBS by fecal microbiota transplantation) gjennomført (12). Dette var den første dobbeltblindede, placebokontrollerte studien som undersøkte effekten av tarmflorabehandling på moderat til alvorlig IBS. Resultatene viste en signifikant større bedring av IBS-plagene etter tre måneder for 36 (65 prosent) av 55 pasienter i aktiv behandlingsgruppe mot 12 (43 prosent) av 28 i placebogruppen (p=0.049).

Spørsmålet som ligger til grunn for denne erfaringsrapporten, er om tarmflorabehandlingen som er prøvd ut med gode resultat i REFIT-studien, kan overføres til et behandlingstilbud for IBS M i allmennlegepraksis. Denne rapporten beskriver behandlingsprotokoll og resultater for 36 pasienter med IBS D (29) eller M (7) som er behandlet med FMT administrert med rektumklyster i allmennlegepraksis fra desember 2016 til november 2017, og deretter fulgt opp i 12 måneder. Det ble utviklet donorscreeningprosedyrer tilpasset norske forhold og i størst mulig grad samsvarende med de europeiske retningslinjene (13, 14).

I forkant kontaktet jeg Helsedirektoratet for å avklare eventuelle begrensninger knyttet til å gi denne behandlingen i allmennpraksis, da regelverket er ulikt i forskjellige europeiske land og USA. Norge har ingen klare lovbestemte regler, men det anbefales at bruk av feces bør følge regelverket for blod, celler og vev ved utvelgelse av donor, smittetesting osv. Tarmflorabehandling ved legekontoret må foregå i henhold til alminnelig krav om forsvarlig virksomhet i pasientbehandling.

Seleksjon av pasienter

Pasientene ble henvist av sine fastleger til behandling ved Sjøkanten legesenter. Tidligere deltakere i REFIT-studien som hadde mottatt placebobehandling, ble også tilbudt behandling. Av disse takket 12 av 27 ja til tilbudet. Det ble innhentet skriftlig samtykke fra alle. Pasientene måtte oppfylle Roma III-kriteriene (faktaboks 1i) og minimum ha en moderat alvorlighetsgrad tilsvarende en score på .175 på skåringsverktøyet IBS-SSS (Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System).

Roma III-kriteriene for irritabel tarmsyndrom

  • Residiverende magesmerter eller ubehag minst tre dager/md. assosiert med to eller flere av følgende:

  • Bedring ved defekasjon

  • Debut assosiert med endret avføringsfrekvens

  • Debut assosiert med endret form («appearance») på avføringen.

  • Kriteriene skal være oppfylt de siste tre måneder og symptomdebut minimum seks måneder forut for diagnosen.

I forkant av behandlingen tok vi prøver med tanke på blant annet cøliaki, matintoleranse, stoffskiftesykdom, diabetes, hematologi, nyre- og leversykdom, samt fekal kalprotektin. Resultater fra eventuell forutgående koloskopi ble innhentet. Pasientene graderte sine mageplager med hjelp av skjemaet IBS-SSS (15) før behandlingen. De aller fleste hadde allerede et meget bevisst kosthold. Flere gjennomførte eksklusjonsdietter og fulgte delvis anbefalingene om FODMAP-reduserte matvarer.

Donorprosedyrer

Donorscreening fremgår av tabellen nedenfor. Kravet til donorene var normal avføring i henhold til Bristol Stool Chart Type 3 eller 4. Jeg brukte en såkalt «single donor solution», altså at det ikke ble blandet avføring fra flere donorer. Innledningsvis ble donor screenet med relevante blodprøver samt avføringsprøver (tabell 1), deretter ble donorene screenet annenhver måned med avføringsprøver.

Tabell 1. Donorscreening, inklusjons- og eksklusjonskritier

Inklusjonskriterier

Eksklusjonskriterier

Alder: 16–25

  • Normal fordøyelse, regulær avføring med normal konsistens

  • Ingen kjente sykdommer

  • Ingen faste medisiner

  • Ingen allergi

  • Ingen matintoleranse

  • BMI: 18–23

  • Ingen hjerte- karsykdom, diabetes, sykelig overvekt eller psykiatrisk sykdom i nærfamilien ( 1. grads slektninger)

Prøver tatt før inklusjon

  • Blodstatus, HB, SR, Kreatinin, Asat

  • TSH, t-TGA, IGA, IGE

  • Serologi: BV CMV, HBV, HCV, HIV

  • Avføringsprøver før inklusjon og annen hver måned: fekal kalprotektin, Helicobakter pylori

  • Tarmpatogene bakterier

  • Parasitter

  • Multiresistente E. coli

  • Tarmpatogene virus (Adeno-, Parvo-, Sapo- og Norovirus)

  • Bruk av antibiotika siste 3 md.

  • Tatovering, fengselsopphold eller piercing siste 3 md.

  • Sykehistorie med kronisk diare, obstipasjon, IBD, IBS, colorektale polypper eller kreft,

  • Immunsupprimert

  • Sykelig overvekt, metabolsk syndrom, atopi

  • Kronisk utmattelsessyndrom

  • Seksualadferd forbundet med høy risiko

Feces ble enten tilberedt og administrert direkte, eller frosset ned. Fersk blanding besto av 60–90 g fersk donorfeces, tilsatt 400–450 ml fysiologisk saltvann, og denne ble anvendt innen en time etter tilberedning. Alternativt ble donorblandingen frosset ned innen 1,5 timer etter levering. Den frosne blandingen besto av 60–90 g feces tilsatt fysiologisk saltvann inntil totalvekt 200 g, som deretter ble tilsatt 10 prosent glyserol, slik at total mengde ble om lag 220–230 g. Blandingen ble fylt i klysterposer og påført initialene til donor samt dato for leveranse. Klysterpose ble tømt for luft og lukket forsvarlig før nedfrysing ved til minus 40 grader Celsius.

Intervensjon

Dagen før behandling ble pasientens tarm tømt ved hjelp av natriumpikosulfat (Picoprep). På behandlingsdagen ble pasientens symptomer på nytt kartlagt, inkludert IBS-SSS. Behandlingsprosedyren, forventede virkninger og bivirkninger ble nøye forklart. Donorblandingen ble enten anvendt fersk (15 behandlinger) eller tint i håndvarmt vann 30–45 minutter før behandlingen og tilsatt ytterlige 250–300 ml lunkent fysiologisk saltvann til en total mengde på 500 ml (21 behandlinger). Behandlingen ble gjennomført i et eget rom med pasientene liggende på vippbar benk i venstre sideleie. Benken hellet med hodedelen ca. 15 grader ned. Donorfeces ble administrert ved hjelp av rektumklyster (Enema Kit, Safti Cuff, Bracco diagnostics UK). Gjennom leieendring av pasienten ble behandlingen fordelt over hele tykktarmen. Teknikken er den samme som tidligere ble brukt ved røntgen av colon med kontrastvæske. Pasientene lå i hver posisjon to til tre minutter for å sikre jevn fordeling av donorfeces over hele tykktarmen. I siste posisjon (høyre sideleie) ble benken vippet opp til nøytral stilling og klysteret fjernet. Pasientene fikk tilbud om å bli liggende i høyre sideleie i noen minutter. Behandlingen tok i underkant av ti minutter.

I etterkant ble det gjennomført en avsluttende samtale på legekontoret og eventuelt toalettbesøk om nødvendig. Pasienten ble oppfordret til å være forsiktig optimist og begynne å spise normal kost igjen i løpet av en til to uker. Det ble gitt generelle kostråd i overensstemmelse med kostråd fra Helsedirektoratet. Betydningen av redusert sukkerinntak, variasjon i kosten og minst mulig ferdigmat ble presisert. Samtidig ble pasienten oppfordret til å gå bort fra FODMAP-dietten, da denne er nokså krevende å etterfølge.

Resultater

I perioden desember 2016 til desember 2017 ble 36 pasienter med IBS behandlet, 13 menn og 23 kvinner i aldersgruppen 19 til 70 år. Alle hadde fått diagnosen IBS-D eller IBS-M. 21 hadde tidligere vært koloskopert med normale funn. Sykdomsvarigheten varierte fra to til over 40 år. De færreste pasientene kunne angi en konkret utløsende hendelse før sykdomsdebut.

Før tarmflorabehandling varierte IBS-SSS-målingene blant pasientene mellom 200 og 460. Tabell 2 nedenfor viser antall pasienter med signifikant effekt (reduksjon av IBS-SSS på minst 100 poeng)

Tabell2. Antall pasienter med signifikant reduksjon av symptomer målt med IBS-ISS.

1 mnd etter behandling

6 mnd etter behandling

12 mnd etter behandling

28/36 (77 prosent)

22/36 (61 prosent)

30/36 (83 prosent)

Normalverdi for IBS-SSS ligger mellom 0–75, lette plager fra 75 til 175, moderate fra 175 til 300 og alvorlige fra 300 til 500. En symptomreduksjon på minst 50–75 ansees vanligvis for å være klinisk signifikant. I studien valgte jeg å definere signifikant bedring som en reduksjon på minst 100 poeng på IBS-SSS, da skåringsverktøyet er et subjektivt og lite presist måleverktøy.

Ti pasienter fikk ny behandling etter seks måneder grunnet manglende effekt på første behandling eller gradvis symptomforverring etter initial bedring. Elleve av pasientene anga normalverdier av IBS-SSS (, 75) under hele oppfølgingsperioden på tolv måneder Åtte pasienter opplevde ingen bedring.

Alle pasientene som responderte på tarmflorabehandlingen beskrev en endret lukt, utseende og konsistens av avføringen etter behandlingen, betydelig reduksjon eller bortfall av magesmerter, mindre luftplager og redusert antall tømminger pr. dag, ned mot normalt (en til tre daglige tømninger). En pasient med betydelig over-vekt (120 kg), opplevde en ikke planlagt vektreduksjon til under 90 kg, uten at livsstilsendringer ble iverksatt.

Det var i alt åtte pasienter som ikke responderte på to behandlinger. Av disse takket fem ja til et behandlingsforsøk med Cortiment (steroidkur for behandling av inflammatorisk tarmsykdom, deriblant mikroskopisk kolitt) i fire uker. Tre av disse pasienter responderte bra på denne behandlingen, med klinisk signifikant reduksjon i IBS-SSS.

Pasientene har ikke rapportert om alvorlige bivirkninger etter behandlingen. Enkelte pasienter opplevde økt mengde tarmgass, med normalisering i løpet av de første fire ukene. Ingen pasient opplevde negative symptomer etter tarmflorabehandling.

Hvorfor virker ikke tarmflorabehandling på enkelte pasienter?

Om lag en av fem pasienter responderte ikke på tarmflorabehandling til tross for at symptombildet passet med diagnosen IBS. Det kan være flere mulige grunner til dette, for eksempel at diagnosen ikke er rett, at den tilsatte bakterieblandingen ikke klarte å etablere seg i mottakers tarm eller at donorfeces ikke matchet pasient. Det vil si at den individuelle bakteriesammensetning-en til donor og mottaker også kan være av betydning for at behandlingen skal ha effekt.

Avslutning

Erfaringene fra de siste fem års forskning indikerer at IBS er sterk assosiert med en mikrobiell dysbiose i tykktarmen som kan respondere godt på tarmflorabehandling. I dag anvendes utelukkende frossen avføring, da dette byr på vesentlig mindre praktiske og logistiske utfordringer, og resultatene for frossen versus fersk donorfeces synes å være likeverdige. Ingen av våre pasienter ble forbehandlet med antibiotika. Antibiotisk forbehandling synes ikke å være nødvendig da den tilsatte bakteriekulturen i de fleste tilfellene klarer å etablere seg i det nye miljøet. Dette vil si at den tilsatte bakteriefloraen enten erstatter den eksisterende tarmfloraen eller supplerer mottakerens tarmflora på en gunstig måte. Det burde vekke allmenn interesse at man kan tilsette en svær mengde bakterier rett inn i tarmsystemet, som også samtidig er kroppens største immunapparat, uten at dette utløser en alvorlig immunrespons som for eksempel avstøtningsreaksjon eller sepsis.

Teknikken med bruk av rektumklyster er meget enkel, rimelig og trygg og kan utføres på allmennlegekontor som har en vippbar undersøkelsesbenk. Behandlingen krever adekvate nedfrysingsmuligheter og gode rutiner på donorutvalg og screening, samt opplæring i rask, effektiv tilberedning og nedfrysing av donormaterialet.

Behandlingstilbudet har blitt omtalt i media og på TV gjentatte ganger siden november 2017. Dette resulterte i mange henvendelser og henvisninger fra hele landet. Behandlingseffekt på de i overkant 100 pasientene som har gjennomført behandlingen i 2018, er sammenfallende med resultatene i den første gruppen som ble behandlet i 2016-17. Dersom pasienten ikke responderer hverken på den første eller andre behandlingen, frarådes ytterlige behandling.

Referanser

  1. Longstreth GF, Thimoson WG, Chey WD et al. Functional Bowel Disorders Gastroenterology 2006; 130: 1480–1491.

  2. Bennet SMP, Öhman L, Simren M. Gut Microbiota as Potential Orchestrators of Irritable Bowel Syndrome. Gut and Liver Vol. 9 No. 3, May 2015; pp 318–331.

  3. Ford AC, Veldenhuyzen van Zanten SJO, Rodgers CC et al. Diagnostic utility of alarm features for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Gut 2008; 57: 1545–1552. doi:10.1136/gut.2008.159723.

  4. Hilpüsch F, Johnsen PH, Goll R et al. Micro-scopic colitis: a missed diagnosis among patients with moderate to severe irritable bowel syndrome. Scandinavian Journal of Gastroenterology Volume 52; 2017 – Issue 2.

  5. Hill P, Muir G, Gibson PR. Controversies and Recent Developmentsof the Low-FODMAP Diet.Gastroenterology & Hepatology Volume 13; Issue 1 January 2017.

  6. Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 44(5); 854–859 (1958).

  7. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013; 368: 407–15.

  8. Baxter M; Colville A. Adverse events in faecal microbiota transplant: a review of the literature. 2015: J. Hosp. Infect.

  9. Carding S, Verbeke K, Vipond DT. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microbial Ecology in Health & Disease 2015; 26: 26191.

  10. Turnbaugh PJ, Lev RE, Hamady M The human microbiome project: exploring the microbial part of ourselves in a changing world; Nature. 2007 Oct 18; 449 (7164): 804–810.

  11. Tremlett H, Bauer KC, Appel-Cresswell S; The Gut Microbiome in HumanNeurological Disease: A Review. Ann Neurol 2017; 81: 369–382.

  12. Johnsen PH, Hilpüsch F Cavanagh J et al. Faecal microbiota transplantation versus placebo for moderate to severe irritable bowel syndrome: a double blind randomized placebocontrolled parallel- group, single centre trial, The Lancet gastro& hepatol Vol 3 issue 1: Januray 1, 2018; 17–24.

  13. Cammarota G, Ianiro G, Tilg H. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice Gut 2017; 66: 569–580.

  14. Terveer EM, et al How to establish and run a stoolbank, Clinical Microbiology and Infection 23 (2017); 924–930.

  15. Francis CY, Morris J, Whorwell PJ The irritable bowel severity scoring system: a simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress. Aliment Pharmacol Ther. 1997 Apr; 11 (2): 395–402.