Legemiddelforskning i allmennpraksis

Denne artikkelen er en oppsummering av hovedfunn i ph.d.-avhandlingen Clinical drug trials in Norwegian general practice. A study of a 10-year cohort of trials identified from applications to the Norwegian Medicines Agency 1998–2007.

Bakgrunn

Kliniske studier danner grunnlaget for kunnskap om effekten og uønskede hendelser ved bruk av legemidler. Studiene danner basis for markedsføringstillatelse av legemidlene, de oppsummeres i systematiske oversikter og er en del av grunnlaget for kliniske behandlingsretningslinjer. De fleste resepter i Norge skrives ut i allmennpraksis, likevel blir de fleste legemiddelstudier gjennomført på sykehus. Formålet med denne avhandlingen var å undersøke kliniske legemiddelutprøvinger i norsk allmennpraksis.

Problemet med selektiv publisering av forskningsresultater har lenge vært kjent og omtalt i forskningslitteraturen: studier med positive resultater blir generelt publisert oftere enn studier med negative resultater. Det har vært flere forsøk på å gjøre noe med denne skjevheten. Et viktig skritt på veien var obligatorisk offentlig forhåndsregistrering av alle kliniske studier fra 2005. De senere årene har initiativ særlig vært knyttet til deling av individdata fra forskning (1).

Bjarne Austad og medarbeidere har tidligere beskrevet at norske allmennpraktikere opplever det som en utfordring at kliniske retningslinjer stort sett omhandler enkeltsykdommer, mens pasientene deres ofte har flere sykdommer samtidig (2). Polyfarmasi er også vanlig i allmennpraksis (3), og uønskede hendelser ved bruk av legemidler er vanligere hos pasienter med multimorbiditet (4). Det er derfor et problem at pasienter med komorbiditet ofte blir ekskludert fra kliniske legemiddelstudier (5). Dette er med på å svekke den eksterne validiteten eller overførbarheten av legemiddelforskning til klinisk allmennmedisin.

Vi har beskrevet legemiddelstudier i norsk allmennpraksis, undersøkt om resultatene ble publisert og vurdert hvordan resultatartiklene beskrev studiene med henblikk på ekstern validitet.

Kort om metode

Vi identifiserte legemiddelutprøvinger i allmennpraksis fra søknader om å gjennomføre slik legemiddelforskning i Norge. Søknadene fant vi i arkivet til Statens Legemiddelverk. Vi inkluderte studier for tiårsperioden 1998–2007 og beskrev antall studier og kjennetegn ved studiene. For å identifisere publikasjoner fra studiene gjorde vi litteratursøk i flere databaser. I tillegg sendte vi spørreskjema til de som stod bak studiene der vi ikke hadde funnet noen publikasjoner. I hovedartikkelen fra hver legemiddelstudie undersøkte vi hvordan opplysninger med betydning for studienes eksterne validitet (overførbarhet) var beskrevet.

Hva fant vi?

Legemiddelforskning i norsk allmennpraksis

Det var få legemiddelstudier i allmennpraksis. I perioden 1998–2007 var det knapt en tidel av alle legemiddelstudier i Norge som var planlagt gjennomført helt eller delvis i allmennpraksis (196 av totalt 2054 legemiddelstudier disse ti årene). De fleste av studiene i allmennpraksis inkluderte pasienter på sykehus også. Av de 196 studiene var 77 prosent studier som inkluderte pasienter i både allmennpraksis og spesialisthelsetjenesten. Legemiddelindustrien stod bak 96 prosent av legemiddelstudiene i denne perioden, som var rett før Allmennmedisinsk forskningsfond ble etablert.

Ble resultatene fra legemiddel-studiene offentlig tilgjengelige?

I den andre artikkelen i avhandlingen undersøkte vi om legemiddelstudiene i norsk allmennpraksis førte til publiserte resultater. Artikler fra studiene ble publisert mellom 2000 og 2015. Det var fem studier som aldri ble påbegynt. Av de gjenværende 191 studiene fant vi at 82 prosent hadde offentlig tilgjengelige resultater. Resultater var publisert i en tidsskriftartikkel i 71  prosent av studiene. For øvrig hadde 11  prosent av studiene resultater som var offentlig tilgjengelig på annen måte, mens 18  prosent ikke hadde offentlig tilgjengelige resultater. Publisering var vanligere i studier der et legemiddel ble sammenlignet med et annet aktivt preparat, i studier som inkluderte mange pasienter og i studier av lengre varighet. I løpet av tiårsperioden var det en positiv utvikling der flere studier fikk offentlig tilgjengelige resultater.

Ble studiene beskrevet på en slik måte at overførbarheten til allmenn-praksis kan vurderes?

I den tredje delen av avhandlingen undersøkte vi om de 134 artiklene som beskrev hovedresultater fra legemiddelstudiene, gav tilstrekkelig informasjon til å vurdere den eksterne validiteten av studiene. Viktig informasjon ble ofte utelatt i resultat-artiklene, spesielt informasjon om studiens kliniske setting, om inkluderte pasi-enter samtidig hadde andre sykdommer og om de brukte andre medisiner. Den kliniske settingen ble beskrevet i 22  prosent av artiklene, mens rekruttering og utvalget av pasienter ble beskrevet i 46 prosent av artiklene. Komorbiditeten til inkluderte pasienter ble beskrevet i 40 prosent av artiklene, bruk av andre medikamenter enn den som ble prøvd ut, ble beskrevet i 20 prosent av studiene. Det var flere artikler som beskrev komorbiditet og komedikasjon de senere årene, mens den kliniske settingen ikke ble rapportert oftere.

Framover

Det finnes hjelpemidler som kan bidra til bedre rapportering av kliniske studier. Nyttige råd for hvordan man skal beskrive en studie finnes i CONSORT, som også har en egen utvidelse for pragmatiske studier, som kan være særlig aktuelle i allmennpraksis (6). PRECIS-2 kan være et nyttig redskap for planlegging av pragmatiske kliniske studier i allmennpraksis (7).

Det norske forskningsnettverket i allmennmedisin, PraksisNett, er for tiden under etablering og gir nye muligheter for klinisk allmennmedisinsk forskning i Norge (8). Forhåpentligvis vil blant annet relevante legemiddelstudier kunne bli gjennomført i PraksisNett og gi resultater som er overførbare til vanlige allmennmedisinske problemstillinger og pasienter.

Disputas ved Universitetet i Oslo, 28.12.2018. Veiledere: Atle Klovning og Jørund Straand

Referanser

  1. Kalager M. Del data. Tidsskr Nor Legeforen. 2017; 137: 679.

  2. Austad B, Hetlevik I, Mjølstad BP, Helvik AS. General practitioners’ experiences with multiple clinical guidelines: A qualitative study from Norway. Quality in Primary Care. 2015; 2370–7.

  3. Baron-Franco B, McLean G, Mair FS, Roger VL, Guthrie B, Mercer SW. Comorbidity and polypharmacy in chronic heart failure: a large cross-sectional study in primary care. Br J Gen Pract. 2017; 67: e314-e20.

  4. Calderon-Larranaga A, Poblador-Plou B, Gonzalez-Rubio F, Gimeno-Feliu LA, Abad-Diez JM, Prados-Torres A. Multimorbidity, polypharmacy, referrals, and adverse drug events: are we doing things well? Br J Gen Pract. 2012; 62: e821–6.

  5. Buffel du Vaure C, Dechartres A, Battin C, Ravaud P, Boutron I. Exclusion of patients with concomitant chronic conditions in ongoing randomised controlled trials targeting 10 common chronic conditions and registered at ClinicalTrials.gov: a systematic review of registration details. BMJ Open. 2016; 6: e012265.

  6. Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ, Altman DG, Tunis S, Haynes B, et al. Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement. BMJ. 2008; 337: a2390.

  7. Loudon K, Treweek S, Sullivan F, Donnan P, Thorpe KE, Zwarenstein M. The PRECIS-2 tool: designing trials that are fit for purpose. BMJ. 2015; 350: h2147.

  8. Bjorvatn B, Straand J, Halvorsen P, Wensaas K-A, Bellika JG, Fors EA, et al. PraksisNett – et nettverk av fastlegepraksiser. Utposten. 2018, nr. 4.