Behandling av nevropsykiatriske symptomer hos sykehjemsbeboere med demens – potensielle fordeler og risikoer

Her gjennomgås behandlingsmuligheter for nevropsykiatriske symptomer ved demens, og hva vi vet om effekten av, og risiko ved, ulike tiltak. Ny kunnskap peker mot at ikke-farmakologiske tiltak kan være effektive. Behandlingsanbefalingene i denne artikkelen er i tråd med nye nasjonale retningslinjer om demens fra 2017.

Illustrasjonsfoto: Colourbox

Gunhild Alvik Nyborg er tidligere allmenn- og sykehjemslege og forsvarte i 2018 sin PhD «Potentially Inappropriate Medication Use in the Elderly: A Modern Epidemic». Denne artikkelen bygger på oppgitt emne til prøveforelesning: «Treatment of neuropsychiatric symptoms in nursing home patients with dementia: potential benefit and risk».

Over de senere tiår har andelen beboere med demens i norske sykehjem vært økende, likeledes andelen med alvorligere former for demens (2). Mer enn 80 prosent av norske sykehjemsbeboere har nå demens (3). I forløpet av en demenssykdom vil de fleste oppleve ett eller flere nevropsykiatriske symptomer (NPS), også kalt atferdsmessige og psykologiske symptomer ved demens (APSD). NPS inkluderer

  • agitasjon, herunder aggresjon, motorisk uro, irritabilitet, manglende hemninger

  • psykotiske symptomer som vrangforestillinger og hallusinasjoner

  • affektive symptomer, som depresjon og angst

  • apati

De vanligste NPS er agitasjon, depresjon og apati. NPS kan debutere både tidlig og sent i demenssykdommen og fluktuerer ofte gjennom sykdomsforløpet (4). I tverrsnittsstudier fra norske sykehjem har 75 prosent eller mer av sykehjemsbeboere med demens hatt minst ett klinisk signifikant NPS (5), og over tid har nesten alle minst ett klinisk signifikant NPS (6).

NPS er forbundet med dårligere livskvalitet og funksjonsevne og raskere forverring av kognitive evner. Det er sett økt forekomst av depresjon hos pårørende til pasienter med NPS (7). I verste fall kan pasientene utgjøre en fare for både seg selv og andre. Det er derfor viktig å forebygge, utrede og behandle NPS. Standardiserte metoder for symptomvurdering, som døgnregistreringsskjema og Nevropsykiatrisk intervjuguide (NPI) bør implementeres i sykehjem.

Behandling av NPS er utfordrende, men ved å kombinere ulike tilnærminger kan man ofte oppnå gode resultater.

1. Utelukke eller behandle underliggende organisk sykdom

Ved behandlingstrengende NPS bør man alltid vurdere om det foreligger somatisk sykdom, spesielt i tilfeller med akutt debut eller forverring (8). Delirium med somatisk årsak er vanlig ved demens og kan gi seg uttrykk som NPS. Delirium som årsak til NPS har ofte vært oversett, og man har kanskje vært for raske med å ty til symptomatisk behandling med psykofarmaka uten å gjøre en grundig utredning.

Å finne underliggende sykdom kan være en utfordring når pasienten ikke selv kan fortelle om sine plager. Omfattende utredning kan være belastende for disse pasientene. Utredning bør ikke utelates av denne grunn, men tilpasses pasientens sårbarhet. Vanlige tilstander som kan gi seg uttrykk som NPS er urinveisinfeksjon, lungebetennelse, forstoppelse, smerter, dyspepsi og hjertesvikt. Men i prinsippet kan alle sykdommer ligge bak.

Undersøkelser har vist at mange pasienter med demens går med ubehandlede smerter. Tenner kan også være kilde til smerter. Behandling med smertestillende er vist å redusere smerteintensiteten hos personer med demens og NPS. Både paracetamol og sterke smertestillende har vist effekt mot uro ved demens, og paracetamol er sett å bedre funksjonen av aktiviteter i dagliglivet (ADL) (9). NSAIDs (non-steroid-anti-inflammatory-drugs) har potensielt alvorlige bivirkninger hos sykehjemsbeboere, blant annet nyre- og hjertesvikt og blødningsrisiko, og er som regel ikke anbefalt.

Pasienter med demens er spesielt utsatt for sedasjon som bivirkning ved behandling med sterke smertestillende. Opioider er ikke anbefalt som behandling av NPS, med mindre man har mistanke om sterke smerter. Opioider kan utløse delirium og dermed være en årsak til NPS i seg selv. For å utrede smerter og overvåke smertebehandling hos personer med moderat og alvorlig demens, kan man med fordel bruke strukturerte verktøy som inkluderer observasjoner av atferd.

Vurder om det er behov for kontroll av hørsel og syn. Et defekt høreapparat kan øke følelsen av desorientering, likeledes gamle briller, hvis synet har endret seg.

2. Legemiddelgjennomgang

Legemiddeltoksisitet er en vanlig årsak til NPS. Sykehjemsbeboere bruker nå i gjennomsnitt ca. sju faste medisiner daglig (10). Dette gir stor risiko for medikament-interaksjoner. Det anbefales å bruke interaksjoner.no rutinemessig.

Eldre er ekstra sårbare for bivirkninger grunnet fysiologiske endringer i kroppen som følger aldringen. Pasienter med demens har økt risiko for å oppleve redusert kognisjon som bivirkning. Legemidler med antikolinerge bivirkninger kan bidra til å svekke kognisjon og syn og øker risikoen for obstipasjon og urinretensjon. Prednisolon øker risikoen for psykose i denne pasientgruppen.

Potensielt uhensiktsmessige legemidler har høyere risiko for uheldige bivirkninger og lav nytteverdi. Dersom pasienten bruker slike, bør man vurdere om det er mulig å seponere eller bytte til annet legemiddel. NORGEP-NH-kriteriene er en liste over potensielt uhensiktsmessige legemidler beregnet på sykehjemsbeboere (11). Man bør spesielt være oppmerksom på om pasienten bruker flere psykotrope medikamenter samtidig. Dette er hyppig forekommende blant sykehjemsbeboere og øker risikoen for uønsket sedering og fall (10).

Tiltak rettet mot å optimalisere forholdene slik at den som er rammet av demens i størst mulig grad kan oppfatte (se, høre og forstå) hva som skjer, og ha minst mulig kroppslige plager som forstyrrer, er ofte effektive og viktig i forebygging og behandling av NPS. I tillegg kommer ikke-medikamentelle tiltak, som blir beskrevet nedenfor. Men om man likevel ikke kommer i mål, eller situasjonen krever akutte tiltak, kan det være indikasjon for å behandle NPS med psykofarmaka.

3. Behandling av NPS med psykofarmaka

Effekten av psykofarmaka er ofte sparsom. Pasienter med demens er ekstra utsatt for sentralnervøse bivirkninger og kan også ha vanskeligheter med å fortelle om opplevde bivirkninger. Bivirkninger kan også feiltolkes som nye sykdommer som krever behandling. Det er vist at mange sykehjemspasienter blir stående på samme preparat over lengre tid (6). Men fordi NPS kan fluktuere over tid og bivirkninger ofte øker med eksponeringstiden, skal man prøve å redusere dose eller seponere etter noe tid, selv om man mener preparatet har hatt effekt. Bruk av psykofarmaka bør alltid monitoreres, fortrinnsvis ved hjelp av validerte scoringsverktøy, og stanses om den ikke har forventet effekt.

Atypiske antipsykotika

Atypiske antipsykotika er en av få legemiddelgrupper med dokumentert effekt på enkelte NPS, men effekten er ofte liten til moderat, og langt fra alle blir bedre. I en stor multisenterstudie hadde mindre enn en tredel av pasientene effekt av behandlingen, mens 20 prosent ble bedre på placebo (12). Risperidon har vist liten til moderat effekt mot aggresjon og psykose og er første valg (1), med lav startdose, 0,25–0,5 mg x 2. Olanzapin har vist effekt mot aggresjon og kan være et alternativ (13). Aripirazol kan se ut til å ha noe effekt på NPS (14). Kvetiapin ser ut til å ha noe dårligere effekt enn de andre preparatene, og er ikke anbefalt, til tross for noe gunstigere bivirkningsprofil. Anbefalingene gjelder demens av Alzheimers type, vaskulær demens, eller blandet Alzheimers/vaskulær demens. Pasienter med demens med lewy-legemer og demens ved Parkinsons sykdom får oftere alvorlige bivirkninger ved bruk av antipsykotika, inkludert malignt nevroleptikasyndrom. Antipsykotika er derfor ikke anbefalt til disse pasientene.

Atypiske antipsykotika har hyppige og til dels svært alvorlige bivirkninger, inkludert økt dødelighet. Denne risikoen ser ut til å være høyest den første tiden etter oppstart av behandling. Nyere studier peker mot at risiko for død som bivirkning kan være høyere enn tidligere antatt (15). Risikoen øker med høyere dose og ser ut til å vedvare over tid. Årsaker til økt dødelighet foruten hjerneslag er blant annet aspirasjonspneumoni, blodpropp og fall som følge av sedasjon.

Risikoen for cerebrovaskulære hendelser er også økt ved bruk av atypiske antipsykotika (13). Risikoen er størst for de eldste pasientene. Ekstrapyramidale bivirkninger forekommer også, spesielt ved høyere doser. Andre vanlige bivirkninger er søvnforstyrrelser, infeksjoner, forstoppelse, hodepine, uro, depresjon og angst. Behandling med antipsykotika medfører ofte økt passivitet og initiativløshet.

Konvensjonelle antipsykotika er ikke lenger anbefalt brukt i behandling av NPS grunnet svak dokumentasjon på effekt og hyppige og alvorlige bivirkninger. Unntaket kan være ved akutt delirium da haloperidol fortsatt kan være indisert.

På grunn av antipsykotikas lite gunstige nytte-risikoprofil, er bruk av slike preparat kun aktuelt ved tilfeller med alvorlig aggresjon, der det er høyt lidelsestrykk, eller der pasienten kan være til fare for seg selv eller andre og andre tiltak ikke har effekt. Man skal bruke laveste effektive dose antipsykotika, pasienten må følges nøye, og seponering av behandling bør vurderes senest etter seks til tolv uker, også ved god effekt. Seponering av antipsykotika brukt mot NPS er en effektiv måte å vurdere behandlingsrespons. Seponeringsstudier viser at man ofte ikke ser økte symptomer etter seponering, med mindre pasienten står på høye doser i utgangspunktet (16). For slike pasienter kan man først forsøke dosereduksjon før man eventuelt prøveseponerer.

Antidepressiva

Det kan være vanskelig å vurdere graden av depresjon hos pasienter med demens og NPS. Mer enn 20 prosent av sykehjemsbeboere med demens lider i tillegg av depresjon (17). Ved behandling for depresjon hos pasienter med demens, ser det foreløpig ut til å være liten eller ingen forskjell mellom antidepressiva og placebo (18). Noen antidepressiva ser ut til å ha en viss positiv effekt på enkelte med NPS, inkludert agitasjon og psykose (19, 20). Selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) er best studert og anbefales ved behandling av depresjon ved NPS med antidepressiva. Dokumentasjonen gir foreløpig ikke grunnlag for å anbefale ett SSRI fremfor andre, men citalopram og sertralin er relativt godt undersøkt. En metaanalyse finner at effekten av antidepressiva mot agitasjon ved NPS er på linje med effekten av atypiske antipsykotika (19). Siden bivirkningene er vesentlig mindre alvorlige for antidepressiva, kan det være fornuftig å forsøke antidepressiva i noen tilfeller, særlig der man ser mye affektive symptomer, aggresjon eller apati.

Selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) er foreløpig ikke anbefalt, da det fortsatt er usikkert hvor god effekten er på NPS. Trisykliske antidepressiva er ikke anbefalt grunnet antikolinerge bivirkninger.

Kolinesterasehemmere og memantin

Kolinesterasehemmere er indisert for behandling av hukommelsessvikt og andre demenssymptomer ved mild til moderat Alzheimer demens (AD). Preparatene er stort sett godt tolerert. Wang et al fant i en metaanalyse fra 2015 at kolinesterasehemmere hadde noe effekt mot NPS (14), men resultatene er usikre, og preparatene er ikke anbefalt i behandling av NPS i de nye nasjonale retningslinjene. NMDA-reseptorantagonisten memantin er indisert ved behandling av mer alvorlige tilfeller av AD. Av sju tilgjengelige studier fant Wang et al ikke effekt på NPS ved bruk av memantin (14).

Hypnotika

Personer med demens har ofte påvirket søvn-mønster. Ifølge de nye nasjonale retningslinjene bør de ikke tilbys z-hypnotika (zopiklon og zolpidem), fordi effekten er sparsom. Spesielt på lang sikt vil de fleste av dem som står på disse medisinene ikke få bedret søvn. Samtidig er bivirkningene hyppige og kan være alvorlige, blant annet i form av sedasjon, økt risiko for fall med påfølgende risiko for brudd og tilvenningsfare.

Melatonin er ikke vanedannende. Legemiddelet er foreløpig ikke vist å ha effekt i oversiktsstudier, men enkeltpersoner kan likevel se ut til å ha nytte av det, og bivirkningene er, basert på klinisk erfaring, få og milde.

Benzodiazepiner

Benzodiazepiner har kun kortvarig symptomatisk effekt på uro. Preparatene har forlenget halveringstid hos eldre pasienter, for diazepam opptil 100 timer, med derav høy risiko for akkumulasjon. Sedering er en hyppig bivirking. For enkelte av preparatene er denne uttalt. Benzodiazepiner er forbundet med økt fallrisiko og dårligere kognitiv funksjon hos pasienter med demens. De er derfor ikke anbefalt i behandlingen av NPS.

Benzodiazepiner er vanedannende, og vellykket seponering kan være utfordrende hos eldre som allerede er tilvent. Et mål må være at pasienten har best mulig lindring i den tiden de har igjen å leve. Med langsom, gradvis nedtrapping, kan man likevel komme i mål, eller et stykke på vei.

Klometiazol

I en nyere studie fra norske sykehjem brukte én prosent av deltakerne klometiazol (Heminevrin) fast, og åtte prosent som behovsmedisin (10). Klometiazol har internasjonalt stort sett vært brukt i behandling av alkoholisk delir og er lite brukt utenfor Norge. De få studiene som foreligger er på denne indikasjonen. Selv om studiene er svært små, har man påvist en klart økt mortalitet hos pasienter som får klometiazol, blant annet på grunn av dårlig kardiopulmonal risikoprofil (21). Det er ikke kunnskapsgrunnlag som tilsier at klometiazol skal brukes til personer med NPS. Bruk av klometiazol bør reserveres til hemodynamisk og respiratorisk stabile pasienter med delir, der pasienten ikke får sove, og man ikke kommer til mål på annet vis.

Stemningsstabiliserende legemidler som litium, karbamazepin og valproat er ikke anbefalt for NPS på grunn av usikker effekt og alvorlig bivirkningsprofil.

Illustrasjon: Colourbox

4. Ikke-medikamentelle tiltak

Generelt fungerer ikke-medikamentelle tiltak bedre til forebygging av uro, eller til å dempe mild uro, enn som tiltak i akutte kriser. Dette er tiltak der mange har hatt gode erfaringer, men der det har manglet studier av høy metodologisk kvalitet. Det kommer likevel stadig ny kunnskap (22). I det følgende nevnes noen av tiltakene som er best undersøkt og ser ut til å ha best effekt.

Psykososiale og miljømessige tiltak

Ifølge de nye behandlingsanbefalingene er slike tiltak førstevalg ved behandling av NPS, unntatt i de alvorligste tilfellene.

Et viktig tiltak er et stabilt, oversiktlig og funksjonelt bomiljø, som kan bidra til at personer med demens blir inkludert og akseptert. Det kan se ut til at pasienter i enheter tilpasset personer med demens opprettholder kognisjon og praktisk fungeringsevne lenger og bruker mindre antipsykotiske legemidler (23). Behov for tvangstiltak kan også bli redusert. Tilrettelegging av uteområder der beboerne kan stelle i hagen, eller gå omkring uten at de forsvinner, er miljøtiltak der evidens er sparsomt, men som kan se ut til å ha effekt (24). Tiltak som gjør innemiljøet triveligere kan også synes å være gunstig, blant annet hjemligere atmosfære i oppholdsrom.

Enkelte adferdsregulerende teknikker ser ut til å være effektive, spesielt de som retter seg mot personale og omsorgspersoner (25), og særlig om man klarer å individualisere tiltakene. En ny, norsk intervensjonsstudie har vist at en målrettet bio-psykososial modell for evaluering og behandling av NPS (tverrfaglig intervensjonsmodell ved utfordrende atferd ved demens – TID) hadde signifikant effekt på moderat til alvorlig agitasjon (26). Metoden er basert på kognitiv adferdsterapi og personsentrert omsorg.

Personsentrert omsorg

Praktisk, personsentrert omsorg innebærer at man tar utgangspunkt i perspektivet til personen med demens, og anerkjenner dennes personstatus («personhood») (27). Tiltak som iverksettes skal være tilpasset personens interesser, behov og ressurser, og justeres med endringer i demenssykdommen. Det er begrenset evidens for at systematiske tiltak for å implementere personsentrert omsorg har effekt på NPS, men en oversiktsartikkel fra 2014 fant at tilnærmingen hadde effekt på NPS (25).

Hovedpoenget med personsentrert omsorg er å forsøke å se individet bak demenssykdommen og alle symptomene, og er like mye et kulturelt/filosofisk/moralsk konsept som en behandlingsmetode. Personsentrert omsorg dreier seg om å dekke behov som vi alle har, og er et moralsk og etisk imperativ som bør gjennomsyre vårt arbeid, uavhengig av NPS. Omsorgspersoner bør være åpne for at NPS kan være uttrykk for at pasienten prøver å formidle behov eller ønsker over et stort spekter. Som ledd i individualisert tilnærming bør alle sykehjem etterstrebe å skaffe seg informasjon om personen i premorbid fase; interesser, preferanser og antipatier helt tilbake i ungdommen. Denne kunnskapen er vesentlig i forståelse, forebygging og behandling av NPS.

Musikkterapi

Det ser ut som mottageligheten for musikalske minner beholdes til sene stadier av demens, også når kognitiv funksjon er betydelig svekket (28). Musikk kan fremkalle minner og tanker om fortiden. Dersom språket ikke lenger kan forstås, kan musikk gi en følelse av trygghet og velvære (29). En større metaanalyse fra 2015 fant moderat til god effekt av musikkterapi på utagerende adferd, moderat effekt på angst og depressive følelser, og liten positiv effekt på kognitiv fungering (29), mens en ny Cochrane-oversikt fant effekt på depresjon og generelle adferdsproblemer, men ikke på uro, aggresjon og kognisjon (30). Musikkterapi har vist større effekt på pasienter med mild til moderat demens enn pasienter med moderat til alvorlig demens.

Interaktiv musikkterapi virker å ha større effekt enn passiv (reseptiv). Terapien må individualiseres for at den skal oppleves positiv. Noen ganger må man langt tilbake i tid for å finne gjenkjennelse. Tips fra pårørende kan være nyttig. Individuell musikkterapi åpner for hensyntagen til klientens evner og erfaringer, og anbefales gitt en gang i uken. Gruppeterapi anbefales gitt to eller flere ganger i uken (29). Her vil interaksjon mellom deltakerne i tillegg innebære sosial stimulering og trening. Effekten av terapien varer bare så lenge tilbudet opprettholdes.

Aktivitetsterapi

Aktivitetsterapi er eksempelvis matlaging, brettspill eller håndarbeid, der aktivitetene er tilpasset individets interesser og evner. En oversiktsartikkel fra 2016 fant effekt på flere NPS, spesielt uro, ved regelmessig individualisert aktivitetsterapi (31). Det er verdt å merke seg at forfatterne av en oversiktsartikkel på feltet understreker viktigheten av å seponere sløvende legemidler, for at man skal kunne se positive effekter (32).

Fysisk trening

Selv om enkelte studier rapporterer signifikant reduksjon i NPS ved fysisk trening, er det foreløpig ikke evidens for å anbefale tiltaket i behandlingen mot NPS (22).

Sansestimuli

Tiltak med hensyn på sansestimuli kan være effektive, men kunnskapsgrunnlaget er sparsomt. Aromaterapi har vist positiv effekt på uro i noen små enkeltstudier, andre har ikke funnet effekt. Felles for alle studiene er at svært få pasienter faller fra behandlingen underveis, noe som tyder på at tiltakene oppleves som positive der og da (22).

Lysterapi mot søvnproblemer har også vært undersøkt. Her har man ikke funnet gode nok resultater til at tiltaket anbefales i behandling av NPS (22).

Nyere studier på animal-assisted therapy peker i retning av at kjæledyr i sykehjem bedrer NPS, blant annet ved å redusere uro og bedre sosiale interaksjoner, men foreløpig er ikke detaljer i tiltakene studert nærmere (33).

Oppsummering

Ved oppfølging av pasienter med demens og NPS bør man

  • utelukke behandlingstrengende organisk sykdom og smerter

  • rydde i medisinlistene

  • fokusere på personsentrert omsorg og opplæring av personalet

  • forsøke ikke-medikamentelle tiltak.

Hvis man til tross for disse tiltakene likevel ikke får tilfredsstillende symptomkontroll, kan man vurdere behandling med psykofarmaka, hvor valg av medikament er avhengig av komorbiditet og symptomatologi. Kun i tilfeller med stor lidelse, eller der pasienten er til fare for seg selv og/eller andre, kan man vurdere behandling med atypiske antipsykotika i laveste effektive dose i kortest mulig tid, og under nøye overvåking.

Referanser

  1. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje om demens. In: Helsedirektoratet, editor. 2017.

  2. Helvik AS, Engedal K, Benth JS, Selbaek G. Prevalence and Severity of Dementia in Nursing Home Residents. Dement Geriatr Cogn Disord. 2015; 40(3–4): 166–77.

  3. Helvik AS, Engedal K, Wu B, Benth JS, Corazzini K, Roen I, et al. Severity of Neuropsychiatric Symptoms in Nursing Home Residents. Dementia and geriatric cognitive disorders extra. 2016; 6(1): 28–42.

  4. Selbaek G, Engedal K, Benth JS, Bergh S. The course of neuropsychiatric symptoms in nursing-home patients with dementia over a 53-month follow-up period. Int Psychogeriatr. 2013: 1–11.

  5. Selbaek G, Kirkevold O, Engedal K. The prevalence of psychiatric symptoms and behavioural disturbances and the use of psychotropic drugs in Norwegian nursing homes. Int J Geriatr Psychiatry. 2007; 22(9): 843–9.

  6. Bergh S, Engedal K, Roen I, Selbaek G. The course of neuropsychiatric symptoms in patients with dementia in Norwegian nursing homes. Int Psychogeriatr. 2011; 23(8): 1231– 9.

  7. Brodaty H, Donkin M. Family caregivers of people with dementia. Dialogues Clin Neurosci. 2009; 11(2): 217–28.

  8. Management of neuropsychiatric symptoms of dementia (Internet). UpToDate. 2018 (cited 21.02.18). Available from: https://www.uptodate.com/contents/ management-of-neuropsychiatric-symptoms-of-dementia?search=neuropsychiatric%20symptoms%20of%20dementia&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default& display_rank=1#H270370739.

  9. Husebo BS, Ballard C, Sandvik R, Nilsen OB, Aarsland D. Efficacy of treating pain to reduce behavioural disturbances in residents of nursing homes with dementia: cluster randomised clinical trial. BMJ. 2011; 343: d4065.

  10. Nyborg G, Brekke M, Straand J, Gjelstad S, Romoren M. Potentially inappropriate medication use in nursing homes: an observational study using the NORGEP-NH criteria. BMC Geriatr. 2017; 17(1): 220.

  11. Nyborg G, Straand J, Klovning A, Brekke M. The Norwegian General Practice--Nursing Home criteria (NORGEP-NH) for potentially inappropriate medication use: A web-based Delphi study. Scand J Prim Health Care. 2015; 33(2): 134–41.

  12. Schneider LS, Tariot PN, Dagerman KS, Davis SM, Hsiao JK, Ismail MS, et al. Effectiveness of atypical antipsychotic drugs in patients with Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2006; 355(15): 1525–38.

  13. Ballard C, Waite J. The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006(1):CD003476.

  14. Wang J, Yu JT, Wang HF, Meng XF, Wang C, Tan CC, et al. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86(1): 101–9.

  15. Maust DT, Kim HM, Seyfried LS, Chiang C, Kavanagh J, Schneider LS, et al. Antipsychotics, other psychotropics, and the risk of death in patients with dementia: number needed to harm. JAMA Psychiatry. 2015; 72(5): 438–45.

  16. Ruths S, Straand J, Nygaard HA, Aarsland D. Stopping antipsychotic drug therapy in demented nursing home patients: a randomized, placebo-controlled study--the Bergen District Nursing Home Study (BEDNURS). Int J Geriatr Psychiatry. 2008; 23(9): 889–95.

  17. Barca ML, Engedal K, Laks J, Selbaek G. A 12 months follow-up study of depression among nursing-home patients in Norway. J Affect Disord. 2010; 120(1–3): 141–8.

  18. Dudas R, Malouf R, McCleery J, Dening T. Antidepressants for treating depression in dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2018;8:CD003944.

  19. Seitz DP, Adunuri N, Gill SS, Gruneir A, Herrmann N, Rochon P. Antidepressants for agitation and psychosis in dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2011(2):CD008191.

  20. Porsteinsson AP, Drye LT, Pollock BG, Devanand DP, Frangakis C, Ismail Z, et al. Effect of citalopram on agitation in Alzheimer disease: the CitAD randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311(7): 682–91.

  21. Pentikainen PJ, Valtonen VV, Miettinen TA. Deaths in connection with chlormethiazole (heminevrin) therapy. Int J Clin Pharmacol Biopharm. 1976; 14(3): 225–30.

  22. Abraha I, Rimland JM, Trotta FM, Dell’Aquila G, Cruz-Jentoft A, Petrovic M, et al. Systematic review of systematic reviews of non-pharmacological interventions to treat behavioural disturbances in older patients with dementia. The SENATOR-OnTop series. BMJ open. 2017; 7(3): e012759.

  23. Ruths S. (Beneficial effects of dementia care units). Tidsskr Nor Laegeforen. 2005; 125(9): 1191–4.

  24. Whear R, Coon JT, Bethel A, Abbott R, Stein K, Garside R. What is the impact of using outdoor spaces such as gardens on the physical and mental well-being of those with dementia? A systematic review of quantitative and qualitative evidence. Journal of the American Medical Directors Association. 2014; 15(10): 697–705.

  25. Livingston G, Kelly L, Lewis-Holmes E, Baio G, Morris S, Patel N, et al. A systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of sensory, psychological and behavioural interventions for managing agitation in older adults with dementia. Health Technol Assess. 2014; 18(39): 1–226, v–vi.

  26. Lichtwarck B, Selbaek G, Kirkevold O, Rokstad AMM, Benth JS, Lindstrom JC, et al. Targeted Interdisciplinary Model for Evaluation and Treatment of Neuropsychiatric Symptoms: A Cluster Randomized Controlled Trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2018; 26(1): 25–38.

  27. Edvardsson D, Winblad B, Sandman PO. Person-centred care of people with severe Alzheimer’s disease: current status and ways forward. Lancet Neurol. 2008; 7(4): 362–7.

  28. Aldridge D. Music Therapy Research and Practice in Medicine. From Out of the Silence. London: Jessica Kingsley Publishers; 1996.

  29. Chang YS, Chu H, Yang CY, Tsai JC, Chung MH, Liao YM, et al. The efficacy of music therapy for people with dementia: A meta-analysis of randomised controlled trials. Journal of clinical nursing. 2015; 24(23–24): 3425–40.

  30. van der Steen JT, van Soest-Poortvliet MC, van der Wouden JC, Bruinsma MS, Scholten RJ, Vink AC. Music-based therapeutic interventions for people with dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 5: CD003477.

  31. Travers C, Brooks D, Hines S, O’Reilly M, McMaster M, He W, et al. Effectiveness of meaningful occupation interventions for people living with dementia in residential aged care: a systematic review. JBI Database System Rev Implement Rep. 2016; 14(12): 163–225.

  32. Kolanowski A, Fick DM, Buettner L. Recreational Activities to Reduce Behavioural Symptoms in Dementia. Geriatr Aging. 2009; 12(1): 37–42.

  33. Bernabei V, De Ronchi D, La Ferla T, Moretti F, Tonelli L, Ferrari B, et al. Animal-assisted interventions for elderly patients affected by dementia or psychiatric disorders: a review. J Psychiatr Res. 2013; 47(6): 762–73.