Riktig legemiddelbruk kan redusere risiko for plutselig død

Hos 50 prosent av tilfellene med plutselig hjertedød med strukturelt normale hjerter var plutselig død den første manifestasjon av sykdommen. Legemidler som SSRI’er, protonpumpehemmere, psykofarmaka, midler mot inkontinens, antibiotika og diuretika kan øke risikoen for forlenget QT-syndrom, Torsade de Pointes og plutselig hjertedød. Fokus på risiko-nytte-vurderinger ved rekvirering av legemidler er en svært viktig faktor for å redusere risikoen for plutselig hjertedød.

Illustrasjonsfoto: Colourbox

Plutselig hjertedød er en fryktet tilstand, den er vanskelig å forutse og svært traumatiserende for den avdødes familie og pårørende. Ved plutselig hjertedød er det opphør av normal hjerteaktivitet og hemodynamisk kollaps. Foruten ventrikulære takykardier eller ventrikkelflimmer, kan også bradyarytmier føre til brå hjertedød. Etiologisk kan plutselig hjertedød kategoriseres i fire diagnostiske klasser (1, 2): Iskemisk hjertesykdom, ikke-iskemiske kardiomyopatier, ikke-strukturelle hjertesykdommer og ikke-kardiale sykdommer.

  • 15–25 prosent av tilfellene av brå hjertedød har ikke-kardialt opphav. Årsakene inkluderer traumer, blødninger, medikamentintoksikasjoner, intrakranielle blødninger, lungeembolier, nær drukningsulykker og sentrale luftveisobstruksjoner (5, 3).

  • Arytmier forårsaker rundt 20–25 prosent av dødsfallene. Pulsløs elektrisk aktivitet (PEA) er en hyppig årsak til plutselig død i denne sammenhengen.

  • 65–70 prosent av all brå død forårsakes av koronar hjertesykdom. Frekvensen av brå hjertedød forårsaket av koronarsykdom hos individer under 30–40 år er mye lavere enn 65–70 prosent slik frekvensen er hos individer over 40 år. En oversikt over plutselig hjertedød i USA i 1999 viste at bare 24 prosent av dødsfallene hos personer under 30 år var forårsaket av koronarsykdom og bare åtte prosent ved en undersøkelse av militære rekrutter (2, 4, 5).

  • Ti prosent av brå hjertedød skyldes andre strukturelle hjertesykdommer (kongenitale koronare arterieanomalier, myokarditter, hypertrofiske kardiomyo-patier, arytmogene høyre ventrikkel kardiomyopatier). Hos individer under 30 år varierer hyppigheten av brå hjertedød som skyldes andre strukturelle hjertesykdommer mellom 30–40 prosent, og er mye høyere enn hos eldre individer (4).

  • Fem til ti prosent av brå hjertedød skyldes arytmier uten strukturell hjertesykdom, for eksempel langt QT-tid syndrom, Brugada syndrom, Wolff-Parkinson White syndrom, Katekolaminerge polymorfe ventrikulære takykardier (6). Prosentvise tall er hentet fra forskjellige kilder og man vil derfor ikke kunne summere dem.

  • Hos 50 prosent av tilfellene med brå hjertedød med strukturelt normale hjerter var plutselig død den første manifestasjon av sykdommen (7).

Flere av lidelsene som fører til brå hjertedød uten strukturell hjertesykdom forårsakes av abnormaliteter i kardiale ionekanaler. Dette gjelder Brugada syndrom, forlenget QT-syndrom, kort QT-syndrom, katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (8). Lidelser som er assosiert med brå hjertedød som ikke er forbundet med ionekanaler er Wolff-Parkinsons-White syndrom og Commotio Cordis. Pasienter som ikke har strukturelle eller elektriske abnormaliteter diagnostiseres som idiopatiske ventrikkel-takykardier eller primær elektrisk sykdom. Flere av disse tilstandene behandles med potente medikamenter som ved feilaktig bruk kan øke risikoen for plutselig hjertedød. Et medikament som amiodaron er til stor hjelp for mange pasienter, men medikamentet har også velkjente bivirkninger. Derfor er det alltid særdeles viktig at man har klare diagnoser og sterk indikasjon for bruk av legemiddelet.

Diagnostiske utfordringer

Det er store utfordringer med å finne de individene som lever med økt risiko for plutselig hjertedød. Primære elektriske ledningslidelser kan være årsak til plutselig hjertedød på tross av manglende patologiske funn på tidligere tester (elektrofysiologiske tester, belastningstester, ambulatorisk hjerterytme monitorering). Patologiske EKG-funn kan være intermitterende eller latente. Genetiske tester er ikke omfattende nok til at man kan ekskludere alle mulige lidelser. En rapport fra USA med 18 plutselig hjertedød-overlevende uten strukturell hjertesykdom fant at provokasjonstester med adrenalin og prokainamid-infusjoner var nyttige i å avsløre etiologien i uforklarlig hjertestans. Alle disse pasientene hadde normale EKG, ekkokardiogram, koronarangiografi og MR-cor. Diagnosen gav muligheten til å gi betablokkere til ti pasienter med katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi og identifisering av ni berørte familiemedlemmer (9, 10).

Riktig legemiddelbruk kan bedre prognosen for individer med økt risiko for plutselig død

Fastlegen kan ha en nøkkelrolle i tidlig diagnostisering av pasienter med tilstander som øker risikoen for plutselig død, og for å bedre prognosen til pasienter som har en allerede diagnostisert risikotilstand. Familieanamnese med plutselig død gir viktig informasjon, da primære elektriske ledningslidelser kan foreligge på tross av negative tester, slike tilstander kan være intermitterende eller latente. Det finnes flere adekvate tiltak for å forhindre plutselig hjertedød.

God farmakologisk behandling av kardiale årsaker til plutselig hjertedød som for eksempel akutt kardiell-iskemi, hjerteinfarkt, arytmier og hjertesvikt vil redusere risiko for slike hendelser. I tillegg bør det utvises forsiktighet ved bruk av medikamenter som potensielt kan forlenge QT-intervallet (11, 12, 13). Rask og effektiv diagnostisering av ikke-kardiale årsaker for eksempel lungeemboli, og henvisning til riktig behandling reduserer risikoen for plutselig hjertedød. Veloverveid vurdering av medikamentforskrivning som øker risiko for ervervet forlenget QT-syndrom på grunn av kardiale tilstander, ikke-kardiale tilstander, elektrolyttforstyrrelser, aktivering av sympatisk nervestimulering eller som øker risikoen for Torsade de Pointes hos pasienter med kongenitt QT-syndrom er viktig for risikoreduksjon for plutselig hjertedød. God behandling av elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi, hyperkalemi, hypomagnesemi og pH-forandringer ved metabolske acidoser reduserer risikoen for plutselig hjertedød. Kritisk vurdering i forhold til forskrivning av medikamenter som aktiverer det autonome nervesystemet, spesielt sympatisk nervestimulering, er også viktig.

Forhold som kan øke risikoen for plutselig hjertedød

Der er svært mange medikamenter som kan føre til ervervet forlenget QT-tid-syndrom eller som kan føre til økt QT-forlengelse hos pasienter som har arvelig forlenget QT-tid syndrom (14). I begge tilfellene øker faren for Torsade de Pointes og risiko for plutselig hjertedød. Det finnes også andre faktorer enn medikamenter som i vesentlig grad vil kunne øke risikoen for plutselig hjertedød eller langt QT-syndrom, for eksempel elektrolyttforstyrrelser, sult, anoreksi, hypotyreoidisme, bradyarytmier og væskebaserte proteindietter (15). For øvrig påvirkes disse tilstandene i stor grad av medikamentbruk. Diuretika kan føre til fatale elektrolytt-forstyrrelser dersom disse ikke korrigeres. Langvarig bruk av protonpumpehemmere kan føre til alvorlige tilstander med Torsade de Pointes både hos pasienter med kongenitte og ervervede lange QT-syndromer som følge av hypomagnesemi. Proteindietter og ketogene dietter har også vist å kunne gi forlenget QT-syndrom (16, 17). Når den samlede risikoen for plutselig død skal vurderes bør legemidler, andre tilstander og forhold som ernæringsstatus vurderes helhetlig. Den synergistiske effekten medikamenter kan ha på hverandre, og at noen tilstanders kan gi en økt sårbarhet overfor enkelte medikamenters bivirkninger er viktige momenter å ha med i vurderingen ved forskrivning av medikamenter.

Et eksempel på dette er makrolidet erytromycin. Brukere av erytromycin har fordoblet risiko for forlenget QT-tid og brå hjertedød sammenlignet med ikke-brukere. Erytromycin metaboliseres via CYP3A4, det vil si at medikamenter som hemmer CYP3A4 fører økt risiko for plutselig hjertedød på grunn av økt konsentrasjon av erytromycin. Det vil si at man som forskrivende lege ikke bare bør vurdere den økte risikoen ved bruk av erytromycin, men man må også undersøke om pasienten bruker medikamenter som er CYP3A4-hemmere (18, 19) og andre legemidler som kan påvirke QT-tiden.

Medikamentklasser som er rapportert som årsak eller medvirkende faktorer for langt QT-syndrom:

Flere typer legemidler er funnet å kunne føre til forlenget QT-tid. Ved rekvirering av slike medikamenter, eller hos pasienter som bruker denne typen medikamenter, bør legen i primærhelsetjenesten alltid vurdere risikoen for forlenget QT-syndrom, Torsade de Pointes og plutselig hjertedød. Det må gjøres en helhetlig nytte-risikovurdering, og indikasjonen for medikamentet bør eventuelt drøftes med spesialisthelsetjeneste.

  • Antiarytmika (flekanid, amiodaron, dronedaron, sotalol)

  • Antianginøse midler (ivabradin)

  • Urgeinkontinensmidler; antikolinerge/anti-muskarinerge (solifenacin, tolterodin)

  • Antibiotika, malariamidler(for eksempel meflokin, primakin). Soppmidler som flukonazol, itraconazol, systemisk ketokonazol, HIV-midler (ritonavir, ataznavir), andre antibiotika somfluorokinoloner, makrolider (erytromycin, azitromycin), metronidazol

  • Enkelte antihistaminer (hydroksyzin)

  • Enkelte cytostatika

  • Analgetika (buprenorfin, hydrokodon, metadon)

  • Bronkodilatatorer (formoterol, salmeterol, terbutalin)

  • Diuretika som kan føre til elektrolyttforstyrrelser, for eksempel hypokalemi eller hypomagnesemi

  • Gastrointestinale medikamenter: loperamid (ved overdoser), granisetron, ondansetron, metoklopramid. Protonpumpehemmere kan ved kronisk bruk føre til hypomagnesemi

  • Gonadotropin-releasing hormonagonister og -antagonister

  • Nevrologiske medikamenter: apomorfin, donezepil, fingolimod

  • Psykofarmaka: Klorpromazin, haloperidol, ziprasidon IV (høy risiko for å utløse langt QT-syndrom). Klozapin, haloperidol oralt, olanzapin, kvetiapin, risperidol moderat risiko. Paliperidon lav risiko. Tricykliske og tetracykliske medikamenter, SSRI’er, atomoksetin.

  • Andre substanser: kokain, mifepriston (13).

Databasen CredibleMeds har en oppdatert liste over medikamenter som forlenger QT-tiden og/eller som kan føre til Torsade de Pointes (20). I en oversiktsartikkel med 92 pasienter fra USA med medikamentindusert Torsade de Pointes viste det seg at antiarytmika var årsaken i 77 prosent av tilfellene. Blant psykofarmaka som kan føre til forlenget QT-forlengelse bør haloperidol og metadon nevnes spesifikt (21, 22). Makrolider, fluorokinoloner, og antimykotika påvirker metabolismen likt og vil potensielt kunne øke QT-tidsintervallet (17). I Norsk legemiddelhåndbok finnes en oversiktlig tabell over legemidler som metaboliseres over CYP450 systemet. Her kan man også finne medikamenter som hemmer CYP3A4 og som vil kunne øke risikoen for brå hjertedød ved bruk av erytromycin (19).

Regionale legemiddelinformasjonssentre får jevnlig spørsmål fra allmennpraktikere og annet helsepersonell vedrørende relatert til legemidlers risiko for å utløse hjerterytmeforstyrrelser. Det er mulig å stille spørsmål på https://relis.no/ for mer utfyllende informasjon om bivirkningsrisikoen ved spesifikke legemidler.

Referanser

  1. Podrid. P. Olshansky B et al. Overview of sudden cardiac arrest and sudden cardiac death. Table: Major causes of sudden death. Version 3.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 01.03.2019.

  2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). State-specific mortality from sudden cardiac death--United States,1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002 Feb 15; 51(6): 123–6.

  3. Kuisma M.Alaspaa A. Out-of-hospital cardiac arrests of non-cardiac origin. Epidemiology and outcome. Eur Heart J. 1997 Jul; 18(7): 1122–8. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 01.03.2019.

  4. Podrid. P. Olshansky B et al. Pathophysiology and etiology of sudden cardiac arrest. Topic 974. Version 19.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 01.03.2019.

  5. Eckart R.Scoville S et al. Sudden death in young adults: a 25-year review of autopsies in military recruits. Ann Intern Med. 2004; 141(11): 829.

  6. Drory Y. Turetz Y et al. Sudden unexpected death in persons less than 40 years of age. Am J Cardiol. 1991; 68(13): 1388.

  7. Chugh S.Kelly K et al. Sudden cardiac death with apparently normal heart. Circulation. 2000 Aug 8; 102(6): 649–54.

  8. Podrid. P. Olshansky B et al. Evaluation for primary electrical disease. Evaluation of the survivor of sudden cardiac arrest. Topic 970. Version 26.0.

  9. Krahn A.Gollob M et al. Diagnosis of unexplained cardiac arrest: role of adrenaline and procainamide infusion.Circulation. 2005 Oct 11; 112(15): 2228–34. Epub 2005 Oct 3.

  10. Podrid. P. Olshansky B et al. Evaluation of family members. Evaluation of the survivor of sudden cardiac arrest. Topic 970. Version 26.0.

  11. Zimetbaum P. Genetics of congenital and acquired long QT syndrome. Topic 1009 Version 16.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 04.03.2019.

  12. Podrid. P. Olshansky B et al. Transient or reversible causes. Pathophysiology and etiology of sudden cardiac arrest. Topic 974. Version 19.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 01.03.2019.

  13. Schwartz P. Ackermann et al. Congenital long QT syndrome: Treatment. Topic 988. Version 22.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 05.03.2019.

  14. Berul C. Acquired long QT syndrome: Definitions, causes, and pathophysiology. Topic 1043.Version 33.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 01.03.2019.

  15. Berul C. Tables: Some reported causes and potentiators of the long QT syndrome. Acquired long QT syndrome: Definitions, causes, and pathophysiology. Graphic 57431 Version 94.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 01.03.2019.

  16. Bank I.Shemie S et al. Sudden cardiac death in association with the ketogenic diet. Send to Pediatr Neurol. 2008 Dec; 39 (6): 429-31.

  17. Øzdemi R.Guzel O et al. The Impact of 3:1 Ketogenic Diet on Cardiac Repolarization Changes in Children with Refractory Seizures: A Prospective Follow-Up Study. Neuropediatrics. 2016 Jun; 47(3): 157–61.

  18. Ray W.Murray K et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med. 2004 Sep 9; 351(11): 1089–96.

  19. Tabeller G6.1. https://www.legemiddelhandboka.no/#G6.1#Tabeller. Søkt 01.03.2019.

  20. Combined list of drugs. https://www.crediblemeds.org/index.php/tools/pdfdownload?f=cql_en. Søkt 01.03.2019.

  21. Yang P.Kanki H et al. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes.

  22. Berul C. Antiarrhytmic drugs.Psychotropic medicartions. Other medications. Acquired long QT syndrome: Definitions, causes, and pathophysiology. Topic 1043.Version 33.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/. Søkt 01.03. 2019.