Effektiv vaksine mot rotavirus

Rotavirussykdom er en mage- tarminfeksjon som gir oppkast, diaré og ofte feber hos sped- og småbarn. Forekomsten har gått betydelig ned etter introduksjonen av rotavirusvaksinen i det norske barnevaksinasjonsprogrammet i 2014.

Tilgang til rotavirusvaksinen for verdens barn er en viktig del av WHO og FNs barnefond (UNICEF) sin globale handlingsplan for forebygging og kontroll av lungebetennelse og diaré (GAPPD).

Hovedbudskap

  • De fleste barn med rotavirusinfeksjon blir friske uten behov for helsehjelp, men små barn er utsatt for alvorlig dehydrering

  • Det er vanskelig å forebygge rotavirusinfeksjon med håndvask eller andre hygienetiltak, og vaksine er den eneste måten å begrense sykdommen på

  • Verdens helseorganisasjon anbefaler at rotavirusvaksine inkluderes i alle nasjonale vaksinasjonsprogram

  • Rotavirusvaksine ble introdusert i det norske barnevaksinasjonsprogrammet i 2014

  • Rotavirus var tidligere den vanligste årsaken til sykehusinnleggelser med akutt gastroenteritt blant sped- og småbarn i Norge

  • Introduksjon av rotavirusvaksinen i barnevaksinasjonsprogrammet har hatt betydelig effekt på forekomsten av alvorlig rotavirussykdom i Norge

Før rotavirusvaksine ble innført i barnevaksinasjonsprogrammet i 2014, var rotavirus årsak til rundt to tredeler av alle sykehusinnleggelser med akutt gastroenteritt blant sped- og småbarn i Norge, og nær 2000 norske barn under fem år ble henvist til sykehus hvert år på grunn av rotavirusinfeksjon (1). 75 prosent av barna med rotavirusinfeksjon som ble lagt inn var under to år. Det er estimert at det døde ett barn annethvert år i Norge på grunn av rotavirusgastroenteritt i perioden 2000–2013. I motsetning til andre årsaker til barnediaré, er det vanskelig å forebygge rotavirusinfeksjon med håndvask eller andre hygienetiltak, og vaksine er den eneste måten å begrense sykdommen på. Land som har innført vaksinen har opplevd en betydelig reduksjon i rotavirussykdom.

Bakgrunn

Rotaviruset ble identifisert i 1973. Rotavirus gruppe A kan infisere både mennesker og dyr og forårsaker de fleste tilfellene av rotavirussykdom i verden. I uvaksinerte befolkninger blir nesten alle barn smittet en eller flere ganger med viruset før de er fem år gamle, og rotavirusinfeksjon er globalt den vanligste årsaken til alvorlig diaré med dehydrering hos barn under fem år. De fleste barn får sin første rotavirusgastroenteritt før de er ett år gamle. Sykdomsbyrden varierer fra land til land. I Norge var det før vaksineinnføring høysesong for rotavirusinfeksjon i vinterhalvåret, og sykdommen har lav dødelighet, mens i lavinntektsland i Afrika og Asia er det sesong året rundt, og dødeligheten er høy. Verdens helseorganisasjon (WHO) har siden 2009 anbefalt at rotavirusvaksine inkluderes i alle nasjonale vaksinasjonsprogram (2). I august 2018 hadde 96 land introdusert rotavirusvaksine i sine vaksinasjonsprogram (Figur 1), men fremdeles mangler 57 prosent av verdens barn tilgang til vaksinen. 36 prosent av landene i Europa har introdusert vaksinen i deres vaksinasjonsprogram (3).

Figur 1. Global status over land som har introdusert rotavirusvaksine. Kart: rota council/view hub

Ifølge WHO forårsaket rotavirusinfeksjon over to millioner sykehusinnleggelser og over 500 000 dødsfall før vaksiner ble tilgjengelig. Som følge av at stadig flere land har innført rotavirusvaksine i sine nasjonale vaksinasjonsprogram hadde antall årlige dødsfall sunket til 215 000 i 2013 (2, 4).

Sykdommen

Fra smittetidspunktet tar det vanligvis en til tre dager før symptomene bryter ut (inkubasjonstiden). Det skjer gjerne brått med feber, oppkast og påfølgende kraftig, vandig diare. Sykdommen kan samtidig arte seg på ulikt vis, fra en mild variant med løs avføring i en kort periode, til alvorlig diaré og oppkast over mange dager med dehydrering, elektrolyttforstyrrelser, sjokk og død til følge. De alvorligste forløpene ser man hos barn under ett år. Sykdommen kan gi mildere symptomer eller være subklinisk ved reinfeksjon. Første gang man blir smittet med rotavirus, skiller man det ut i flere dager i høy konsentrasjon i avføring og oppkast. Viruset smitter primært gjennom direkte kontakt fra person til person (fekal-oralt) eller via forurensede overflater, sjeldnere gjennom forurenset mat og drikke eller små luftbårne dråper. Det smitter lettest mens man har symptomer, men det kan også smitte et par dager før og etter symptomperioden, samt fra asymptomatiske bærere.

De fleste barn blir smittet av rotavirus ute i samfunnet, men nosokomial smitte på barneavdelinger og nyfødtavdelinger forekommer også (5). De fleste mødre har rotavirusantistoffer etter gjennomgåtte infeksjoner, og disse antistoffene overføres til fosteret i siste del av svangerskapet og beskytter barnet den første tiden. Rotavirusgastroenteritt er derfor uvanlig hos fullbårne barn under tre måneder. Premature barn er en spesielt sårbar gruppe grunnet manglende maternell antistoffoverføring før fødsel. De har høyere risiko for å få rotavirussykdom og for å få et alvorlig forløp av rotavirusgastroenteritt (6). Personer med medfødt immunsvikt, benmargstransplantasjon og andre organtransplanterte er mer utsatt for langvarig virusutskillelse og alvorlige komplikasjoner enn friske barn (2).

Friske barn utvikler beskyttende immunitet etter én eller noen få rotavirusinfeksjoner, og den første episoden er vanligvis den mest alvorlige.

Det finnes ingen spesifikk behandling mot infeksjonen, men det er svært viktig at det gis adekvat væskeerstatning, spesielt til de minste barna. Det finnes kliniske skåringsverktøy for å vurdere alvorlighetsgrad av sykdom ved kontakt med helsetjenesten (7).

Vaksiner

I dag er to rotavirusvaksiner tilgjengelig internasjonalt. Begge er orale (gis i munnen) og består av levende, svekkede virus som formerer seg i tarmen. Den monovalente Rotarix® (GlaxoSmithKline) inneholder én human virusstamme, mens pentavalente RotaTeq® (Merck & Co) bygger på fem bovin-human reassorterte virusstammer (dannet ved at arvemateriale fra humane stammer og stammer fra storfe er blandet). Vaksinene er svært like både når det gjelder effekt og bivirkninger. Begge vaksinene fikk godkjenning i Europa i 2006 og de har vært tilgjengelige i Norge siden henholdsvis 2006 og 2010. En Cochrane-analyse fra 2012 basert på kliniske studier, viste at i de første to årene av livet forebygger vaksinene mer enn 80 prosent av alvorlige rotavirusgastroenteritter i høyinntekstland, og minst 40 prosent av alvorlige rotavirustilfeller i lavinntektsland (8). Flere observasjonsstudier gjennomført i land som har innført vaksinen i sitt nasjonale vaksinasjonsprogram har vist at godt over 80 prosent av alvorlige rotavirustilfeller i høyinntekstland forebygges ved vaksinering (9). Studier har også vist en betydelig flokkimmunitet, altså at uvaksinerte også har en viss grad av beskyttelse mot sykdom i samfunn som vaksinerer. Vaksinene har dessverre vist lavere effekt på forekomsten av rotavirusinfeksjon i land med høy barnedødelighet enn i land med lav barnedødelighet. Det er flere hypoteser om årsaken til denne forskjellen, inkludert koinfeksjoner med andre enteropatogener ved vaksineringstidspunktet, tarmfloraens sammensetning og blodtypeantigener, men uten at man har funnet eksakt hva som er årsaken. Siden insidensen av alvorlig rotavirussykdom er betydelig høyere i disse lavinntektsland, vil man likevel forebygge et høyt antall alvorlige tilfeller og dødsfall ved å vaksinere (8).

En tidligere rotavirusvaksine (RotaShield®) ble innført i vaksinasjonsprogrammet i USA i oktober 1998. Over 500 000 amerikanske barn fikk minst én dose i løpet av ni måneder før vaksinen ble trukket tilbake fra markedet i 1999 på grunn av overhyppighet av tarminvaginasjon hos vaksinerte. Risikoen for tarminvaginasjon etter vaksinering med RotaShield ble beregnet til å være ett ekstra tilfelle per 10 000 vaksinerte. 80 prosent av de vaksineassosierte invaginasjonstilfellene var over tre måneder gamle ved vaksinasjon, en alder da risikoen for naturlig invaginasjon er økende (risikoen topper seg ved seks–sju måneders alder) (10). Når dagens vaksiner skulle utprøves, ble det gjennomført store kliniske sikkerhetsstudier for begge vaksinene uten at man fant økt risiko for invaginasjon (11, 12). Man har etter markedsføring funnet en liten økt risiko for invaginasjon i størrelsesorden ett til fem ekstra tilfeller pr. 100 000 vaksinerte, med avtagende risiko dersom vaksinen gis innenfor anbefalt aldersgrense. Fordelene ved vaksinering anses å overgå risikoen og aldersrestriksjoner for vaksineadministrasjon sikrer at vaksinering nå foregår før alderstoppen for invaginasjon.

Det finnes også andre rotavirusvaksiner som er markedsført og tilgjengelige i enkelte land (India, Kina og Vietnam) og det jobbes med å utvikle nye vaksiner med bedre effekt i lavinntektsland (13). Man har blant annet klart å utvikle en varmestabil vaksine, noe som kan utgjøre en stor forskjell i områder med ustabil eller manglende elektrisitet, og i områder der det kan være utfordrende å frakte vaksiner i et kjølig miljø over lengre avstander. I tillegg pågår studier av ikke-levende injeksjonsvaksiner, med håp om å unngå risiko for vaksineinduserte invaginasjonstilfeller.

Vi vet ikke om dagens rotavirusvaksiner vil gi livslang beskyttelse mot alvorlig rotavirussykdom. Det er forventet at rotavirus fortsatt vil sirkulere i samfunnet, både i Norge og i andre land. Det vil da gi en naturlig boostring til vaksinerte individer. Målet med vaksinering mot rotavirus er ikke å utrydde viruset, men å redusere sykdomsbyrden og spesielt forebygge alvorlig sykdom hos de minste barna.

Rotavirusvaksine har blitt tilbudt ale barn født fra og med 1. september 2014, som en del av det norske barnevaksinasjonsprogrammet.

Vaksinering i Norge

Rotavirusvaksinen Rotarix® har blitt tilbudt alle barn født fra og med 1. september 2014, som del av det norske barnevaksinasjonsprogrammet. Målet med vaksineringen er å beskytte de yngste barna mot alvorlig rotavirussykdom. Barna skal få tilbud om vaksinen på helsestasjonskonsultasjonene når de er seks og tolv uker gamle. Første dose tilbys når barnet er seks uker, og skal i barnevaksinasjonsprogrammet være gitt seinest 12 uker etter fødsel. Det skal gå minst fire uker før neste dose gis, og øvre aldersgrense for andre dose gitt i barnevaksinasjonsprogrammet er 16 uker etter fødsel. Vaksinen kan gis med samme dosering til premature spedbarn født etter 27. uke i svangerskapet.

Produsenten anbefaler at siste dose helst gis før barnet er 16 uker, senest ved 24 ukers alder. Til tross for de strenge aldersgrensene vi har anbefalt for denne vaksinen i Norge, viser tall fra Nasjonalt vaksinasjonsregister SYSVAK i september 2017 en vaksinasjonsdekning for første dose på 92 prosent og andre dose 87 prosent, noe som er gledelig høyt.

Overvåking av vaksineeffekt på sykdomsforekomst og genotyper for vaksineforebyggbare sykdommer gjøres vanligvis ved Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS). Helse- og omsorgsdepartementet har nylig hatt på høring forslag til endringer i MSIS-forskriften som inkluderer meldingsplikt for rotavirusinfeksjon. Inntil videre følges effekten av vaksinasjon på alvorlig rotavirussykdom gjennom et forskingsprosjekt som kartlegger rotavirusforekomsten hos barn under fem år som er i kontakt med sykehus. Studien gjøres i samarbeid med barneavdelinger og laboratorier på fem norske sykehus (Sykehuset i Østfold Kalnes, St. Olavs hospital i Trondheim, Stavanger universitetssjukehus, Akershus universitetssykehus og Oslo universitetssykehus Ullevål; til sammen dekkes 40 prosent av barnebefolkningen i Norge). Foreløpige resultater fra studien viser en betydelig nedgang i antall sykehuskontakter med gastroenterittdiagnose blant små barn etter innføring av vaksinen, og rundt 90 prosent færre rotaviruspositive blant de vaksinerte barna sammenliknet med de uvaksinerte. Andelen av innlagte barn med gastroenteritt som fikk påvist rotavirusinfeksjon var kun 16 prosent i 2016 og 33 prosent i 2017, sammenliknet med 59 prosent i 2014. I tillegg så vi i overvåkingssystemet Sykdomspulsen en nedgang på rundt 30 prosent i antall fastlege- og legevaktbesøk for gastroenteritt hos barn under fem år i rotavirussesongene (desember til april) 2016/2017, sammenliknet med perioden 2006–2015 (14).

Foreløpige data som Folkehelseinstituttet har samlet inn fra årene 2008-2013, før vaksinen ble innført, viste at gjennomsnittlig rundt 20 norske barn under ett år hadde tarminvaginasjon i Norge hvert år. Noen slike tilfeller vil tilfeldigvis oppstå i perioden rett etter at rotavirusvaksine er gitt. Mistenkte bivirkninger etter vaksinasjon overvåkes av Statens legemiddelverk i samarbeid med Folkehelseinstituttet. Det ble i 2017 meldt fire tilfeller av tarminvaginasjon etter rotavirusvaksinasjon. For tre av tilfellene kunne man ikke utelukke sammenheng med rotavirusvaksinen, selv om de også kunne ha helt andre årsaker. Det er hittil ikke meldt om noen nye eller uventede mistenkte bivirkninger som gir grunn til å endre gjeldende anbefalinger om bruk av vaksinen.

referanser

  1. Bruun T, Salamanca BV, Bekkevold T, Vainio K, Gibory M, Haugstad KE, et al. Burden of Rotavirus Disease in Norway: Using National Registries for Public Health Research. Pediatric Infectious Disease Journal. 2016; 35(4): 396–400.

  2. Anonymous. Rotavirus vaccines. WHO position paper – January 2013. Weekly Epidemiological Record. 2013; 88(5): 49–64.

  3. Global Introduction Status: The ROTA Council [updated March 2017. Available from: http://rotacouncil.org/vaccine-introduction/global-introduction-status/.

  4. Tate JE, Burton AH, Boschi-Pinto C, Parashar UD, World Health Organization-Coordinated Global Rotavirus Surveillance N. Global, Regional, and National Estimates of Rotavirus Mortality in Children <5 Years of Age, 2000–2013. Clinical Infectious Diseases. 2016; 62 Suppl 2: S96–S105.

  5. Verhagen P, Moore D, Manges A, Quach C. Nosocomial rotavirus gastroenteritis in a Canadian paediatric hospital: incidence, disease burden and patients affected. Journal of Hospital Infection. 2011; 79(1): 59–63.

  6. Sharma R, Hudak ML, Premachandra BR, Stevens G, Monteiro CB, Bradshaw JA, et al. Clinical manifestations of rotavirus infection in the neonatal intensive care unit. Pediatric Infectious Disease Journal. 2002; 21(12): 1099–105.

  7. Norsk barnelegeforening; Akutt gastroenteritt og dehydrering [Available from: https://www.helsebiblioteket.no/pediatriveiledere?menuitemkeylev1=6747&menuitemkeylev2=6529&key=150353

  8. Soares-Weiser K, Maclehose H, Bergman H, Ben-Aharon I, Nagpal S, Goldberg E, et al. Vaccines for preventing rotavirus diarrhoea: vaccines in use. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012; 11: CD008521.

  9. ECDC Expert opinion on rotavirus vaccination in infancy. ECDC, Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control 2017.

  10. Bines JE. Rotavirus vaccines and intussusception risk. Current Opinion in Gastroenterology. 2005; 21(1): 20–5.

  11. Ruiz-Palacios GM, Perez-Schael I, Velazquez FR, Abate H, Breuer T, Clemens SC, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. New England Journal of Medicine.354(1): 11–22.

  12. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, Van Damme P, Santosham M, Rodriguez Z, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. New England Journal of Medicine. 2006; 354(1): 23–33.

  13. Deen J, Lopez AL, Kanungo S, Wang XY, Anh DD, Tapia M, et al. Improving rotavirus vaccine coverage: Can newer-generation and locally produced vaccines help? Human vaccines & Immunotherapeutics. 2018; 14(2): 495–9.

  14. Folkehelseinstituttet. Overvåking av magetarminfeksjoner i Sykdomspulsen 2018 [Available from: https://www.fhi.no/hn/statistikk/sykdomspulsen/Mage-tarminfeksjoner/.