Pneumokokkvaksine til eldre og risikogrupper

Illustrasjon: Colourbox (modifisert)

Hovedbudskap

  • Friske barn med pneumokokker i nese og svelg utgjør det viktigste smittereservoaret for pneumokokker

  • Introduksjon av pneumokokkvaksine i barnevaksinasjonsprogrammet har hatt betydelig effekt på forekomsten av invasiv pneumokokksykdom i vaksinerte og i ikke-vaksinerte aldersgrupper som følge av flokkeffekt

  • Å opprettholde høy vaksinasjonsdekning i barnevaksinasjonsprogrammet er et av de viktigste smitteverntiltakene for å forebygge alvorlig pneumokokksykdom i alle aldersgrupper

  • Redusert forekomst av serotyper som inngår i den 13-valente konjugatvaksinen (PKV13) gjør denne vaksinen mindre aktuell for bruk utenfor barnevaksinasjonsprogrammet

Bakgrunn

Infeksjon med Streptococcus pneumoniae er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet i Norge. Invasiv pneumokokksykdom som bakteriemisk pneumoni, sepsis og meningitt er mest alvorlig. Risikoen for invasiv pneumokokksykdom er høyest blant små barn, eldre og hos personer med økt sårbarhet som følge av andre sykdommer (1). Selv med antibiotikabehandling er dødeligheten høy (2). Europeiske studier anslår at 20 prosent av alle med invasiv pneumokokksykdom og ti prosent av pasienter med invasiv pneumokokkpneumoni dør innen 30 dager etter diagnosen (3). Ikke-invasiv pneumokokksykdom som pneumoni, sinusitt og ørebetennelser er mindre alvorlig, men er hyppig forekommende og er årsak til betydelig helsetjenestebruk og foreskrivning av antibiotika (4, 5).

S. pneumoniae er en grampositiv bakterie. Den er omgitt av en polysakkaridkapsel som er bakteriens viktigste virulensfaktor. Bakterien deles inn i serotyper etter kapseltypen. Det finnes mer enn 90 ulike serotyper, der noen er hyppigere årsak til alvorlig sykdom enn andre. Forekomsten av serotyper varierer med geografi, over tid og i ulike aldersgrupper. Vaksinasjon mot pneumokokksykdom stimulerer en immunrespons mot antigener i polysakkaridkapselen og forebygger sykdom mot serotyper som inngår i vaksinen.

Pneumokokker utgjør en vanlig del av normalfloraen hos mennesker. De fleste barn vil være bærere av pneumokokker en eller annen gang før fylte seks år. Bærerskap er hyppigst rundt tre års alder (6). Asymptomatisk bærerskap av pneumokokker bidrar til naturlig immunitet med økende alder, og bærerskap er derfor lavere hos voksne enn hos barn (6). Hvorfor noen som bærer pneumokokker blir alvorlig syke, mens andre ikke blir det, er ikke fullstendig klarlagt, men det skyldes et samspill mellom sårbarhetsfaktorer hos dem som blir syke og bakteriens virulens (7).

Barn er altså det viktigste smittereservoaret for pneumokokksykdom både hos barn og voksne. Det illustreres tydelig gjennom den betydelige reduksjonen i invasiv pneumokokksykdom som er rapportert i alle aldersgrupper etter innføring av pneumokokkvaksine i barnevaksinasjonsprogrammet (8). Det skyldes vaksinens effekt på bærerskap hos barn. Studier om bærerskap av pneumokokker blant barnehagebarn i Norge viser en signifikant reduksjon etter innføring av vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet. I 2013 var 62 prosent av barna bærere av pneumokokker og kun sju prosent av isolatene var typer som forebygges av PKV13 (9). Anbefaling om vaksinasjon til voksne og risikogrupper henger derfor nøye sammen med hvilken vaksine som tilbys i barnevaksinasjonsprogrammet. Når noen serotyper reduseres kraftig eller nærmest forsvinner, åpnes en nisje for andre serotyper. Dette omtales som serotypeerstatning. Forekomsten av de ulike serotypene er i endring, og valg av vaksine til voksne og risikogrupper vil i stor grad styres av hvilke serotyper som gir sykdom i disse gruppene.

Det er stor internasjonal oppmerksomhet knyttet til pneumokokksykdom hos eldre og hos personer med underliggende sykdommer, som følge av den betydelige sykdomsbyrden og alvorligheten av sykdommen hos disse. I denne artikkelen vil vi belyse noen av utfordringene knyttet til anbefaling om pneumokokkvaksine utenom barnevaksinasjonsprogrammet.

Vaksiner

To ulike typer pneumokokkvaksine er tilgjengelig på markedet, pneumokokkonjugatvaksine (PKV) og pneumokokkpolysakkaridvaksine (PPV). De to vaksinetypene stimulerer immunapparatet via ulike mekanismer og dekker et ulikt antall serotyper (se tabell 1) (10).

Tabell 1. Oversikt over pneumokokkvaksiner og deres egenskaper.

Vaksine1

Beskytter mot følgende serotyper2

Stimulerer T-celler og induserer immunologisk hukommelse

Induserer slimmhinne-immunitet (effekt på bærerskap)

Immunogen hos barn <2år

PKV73

Prevenar

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

Ja

Ja5

Ja

PKV103

Synflorix

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 1, 5, 7F

Ja

Ja5

Ja

PKV13

Prevenar13

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 1, 5, 7F, 3, 6A4, 19A

Ja

Ja5

Ja

PPV23

Pneumovax

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 1, 5, 7F, 3, 19A,

2, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15B, 17F, 20, 22F, 33F

Nei

Nei

Nei

PKV består av kapselpolysakkarid koblet kovalent (konjugert) til et bærerprotein. Det er utviklet tre ulike konjugatvaksiner som beskytter mot hhv. 7, 10 og 13 av pneumokokkserotypene. PKV7 (Prevenar) ble introdusert i det norske barnevaksinasjonsprogrammet i 2006. Den ble i april 2011 erstattet av PKV13 (Prevenar 13). PKV10 (Synflorix) har ikke vært brukt i det norske barnevaksinasjonsprogrammet. Pr. i dag er kun PKV13 tilgjengelig i Norge og inngår i barnevaksinasjonsprogrammet med anbefalt vaksinasjon ved 3, 5 og 12 måneder. I 2009 ble PKV13 godkjent for bruk i alle aldersgrupper fra seks ukers alder for invasiv sykdom, og i 2015 ble indikasjonen utvidet til ikke-invasiv pneumoni (11). Hos eldre har PKV13 vist signifikant og rundt 50 prosent effekt for all invasiv sykdom og 76 prosent for invasiv sykdom forårsaket av vaksineserotyper (3, 12). Effekt mot ikke-invasiv pneumokokksykdom (alle serotyper) er 22 prosent (3, 12). En viktig egenskap ved konjugatvaksinen er dens evne til å gi slimhinneimmunitet. PKV vil gi boosterrespons (raskere og sterkere respons enn primærresponsen) ved revaksinasjon.

PPV23 (Pneumovax) består av renset kapselpolysakkarid fra 23 ulike pneumokokkserotyper. Den har vært tilgjengelig på det norske markedet siden 1984. Den stimulerer en B-cellerespons, gir ikke immunologisk hukommelse, og er ikke immunogen hos barn yngre enn to år. PPV23 er godkjent for bruk blant personer over to år med økt risiko for alvorlig pneumokokksykdom. PPV23 har vist 50–75 prosent effekt mot invasiv pneumokokksykdom, men usikker effekt mot ikke-invasiv pneumokokkpneumoni (3). PPV23 gir ikke slimhinneimmunitet og påvirker derfor ikke bærerskap. Revaksinasjon vil gi immunrespons som ligner primærresponsen, men dersom intervallet mellom vaksinasjoner er kortere enn fem år kan immunresponsen bli lavere enn før vaksinasjon (hyporespons).

En belgisk kunnskapsoppsummering konkluderte med at PKV13 viser noe bedre beskyttelse mot invasiv pneumokokksykdom enn PPV23 hos eldre, men grunnlaget for PKV13-estimatet var basert på et yngre og friskere utvalg enn grunnlaget for PPV23. Begge vaksinene viste bedre effekt mot invasiv enn ikke-invasiv pneumoni (samfunnservervet pneumoni), bedre effekt hos friske personer enn hos personer med immunsvekkelse og fallende beskyttelse med økende alder. Ingen av vaksinene viste signifikant beskyttelse mot all type pneumoni (ukjent agens) (3).

Overvåking og meldingssystem

Invasiv pneumokokksykdom er meldingspliktig til MSIS som gruppe A sykdom. I tillegg skal alle invasive isolater av S. pneumoniae sendes til referanselaboratoriet for pneumokokker ved Folkehelseinstituttet for type- og resistensbestemmelse. I 2017 var 99 prosent av isolater tilgjengelige for serotyping. Det finnes ingen systematisk innsamling av data om ikke-invasiv pneumokokksykdom i Norge. Vaksinasjoner som er omfattet av barnevaksinasjonsprogrammet registreres i SYSVAK og meldedekningen er høy. Vaksinasjoner utenom barnevaksinasjonsprogrammet kan registreres dersom den vaksinerte samtykker til registrering. Meldedekningen for disse er mer usikker.

Forekomst av invasiv pneumokokksykdom i Norge

Invasiv pneumokokksykdom i Norge er betydelig redusert etter innføring av PKV7 og senere PKV13 i barnevaksinasjonsprogrammet, både i vaksinerte og uvaksinerte aldersgrupper. Vaksinasjon med konjugatvaksine gir en viss slimhinneimmunitet og har dermed effekt på bærerskap. Dette er årsak til den betydelige flokkeffekten vi ser for sykdom forårsaket av vaksineserotyper i uvaksinerte aldersgrupper (figur 1a–c).

Figur 1 a–c. Insidens av invasiv pneumokokksykdom i Norge 1977–2017, i ulike aldersgrupper og fordelt etter vaksineserotype (verdien på y-aksen er ulik for figurene).

I 2017 ble det meldt totalt 560 tilfeller med invasiv pneumokokksykdom til MSIS. Eldre utgjorde mer enn halvparten av tilfellene, 59 prosent (331) var $ 65år. Barn under fem år utgjorde kun 2,5 prosent (14) av tilfellene. I 2017 var den totale insidensraten (IR) av invasiv pneumokokksykdom elleve tilfeller pr. 100 000 innbyggere. I MSIS er det informasjon om sykdomsmanifestasjon hos om lag åtte av ti meldte tilfeller og blant disse var bakteriemi (57 prosent), pneumoni (28 prosent) og meningitt sju prosent) vanligst (13). Siden informasjon mangler for mange av tilfellene, bør tallene tolkes med forsiktighet. Det er begrenset resistens knyttet til pneumokokkbakterien i Norge. De aller fleste isolatene er følsomme for vanlig penicillin, selv om resistens mot penicillin er økende andre steder (13).

Invasiv pneumokokksykdom hos personer $ 65 år

I Norge var IR av invasiv pneumokokksykdom hos eldre $ 65 år 38 tilfeller pr. 100 000 innbyggere i 2017. Det er en halvering fra årene før konjugatvaksinen ble introdusert i barnevaksinasjonsprogrammet (2004/2005), IR 76/100 000 versus IR 38/100 000, insidens rate ratio [IRR] 0,5. Reduksjonen var nærmest 90 prosent for sykdom forårsaket av serotyper som inngår i PKV13, IR 59/100 000 versus 8,5 pr. 100 000, IRR 0.14. Parallelt har det vært en dobling av invasiv pneumokokk-sykdom forårsaket av serotyper som ikke inngår i PKV13, 15/100 000 versus 29/100 000, IRR 2,0. I 2005 utgjorde isolater med serotyper som inngår i PKV7 og PKV13 hhv 63 prosent og 80 prosent av sykdomstilfellene i aldersgruppen $ 65 år. I 2017 er tilsvarende andel redusert til hhv 3 prosent og 23 prosent (se figur 2).

Figur 2. Distribusjon av serotyper som årsak til invasiv pneumokokksykdom hos personer > 65 år i Norge i 2005–2017, fordelt etter vaksinetype.

Andelen som blir syke med serotyper som inngår i PPV23 var 69 prosent og andelen som kun inngår i PPV23 og ikke PKV13 var 47 prosent i 2017. Den betydelige indirekte effekten på invasiv pneumokokksykdom hos eldre som følge av barnevaksinasjonsprogrammet er derfor delvis utlignet av sykdom forårsaket av andre serotyper. Økningen i serotyper som ikke inngår i PKV13 etter 2011 tyder på serotypeerstatning.

Ikke-invasiv pneumokokksykdom hos personer $ 65 år

Vi har mangelfull kunnskap om forekomst av ikke-invasiv pneumokokksykdom blant eldre til tross for at dette utgjør en betydelig sykdomsbyrde og krever høy ressursbruk i helsetjenesten. Fra andre land er det estimert at pneumokokkbakterien samlet er opphav til om lag én av fem pneumonier utenfor sykehus (samfunnservervet pneumoni), og at ikke-invasiv pneumokokkpneumoni er tre ganger så vanlig som invasiv pneumokokkpneumoni hos voksne som er sykehusinnlagte med pneumoni (14). Det er få land som har gode epidemiologiske data på ikke-invasiv pneumokkksykdom. Det skyldes dels svake overvåkings- og meldingssystemer, og dels utfordringer knyttet til presis diagnostikk av slik sykdom. Det er vanskelig å skille ikke-invasiv pneumokokkpneumoni fra pneumoni forårsaket av andre agens. Det er antatt at den indirekte effekten av barnevaksinasjonsprogrammet er tilsvarende for invasiv og ikke-invasiv pneumokokksykdom (15).

Vaksinasjon utenom barnevaksinasjonsprogrammet

Kunnskap om hvilke pneumokokkserotyper som forårsaker sykdom i Norge, samt egenskapene ved vaksinene, er avgjørende for valg av pneumokokkvaksine utenfor barnevaksinasjonsprogrammet. Den indirekte effekten fra barnevaksinasjonsprogrammet gjør at andelen som blir syke med serotyper som inngår i PKV13 blir stadig lavere. Tilleggseffekten av å vaksinere med PKV13 i denne gruppen er derfor begrenset. Det er også konklusjonen i en stor europeisk studie der Norge deltar (16). PPV23 dekker langt flere av serotypene som er årsak til sykdom hos voksne og risikogrupper. Begrensninger med PPV23 er at den beskyttende effekten er noe lavere, og det er usikker effekt på ikke-invasiv pneumoni. En rekke land står overfor tilsvarende dilemmaer, og land med lignende epidemiologi som i Norge anbefaler i all hovedsak PPV til eldre. Det er også nye vaksiner i utvikling som gjør at konjugatvaksiner med beskyttelse mot andre eller flere serotyper kan bli tilgjengelige i fremtiden. Fortsatt god og kontinuerlig overvåking av serotyper som er årsak til pneumokokksykdom i Norge er derfor et viktig grunnlag for vaksineanbefalinger.

Vaksineanbefalinger

Pneumokokkvaksinasjon utenom barnevaksinasjonsprogrammet anbefales i dag til personer $ 65 år og til personer med tilstander og grunnlidelser som gir økt risiko for invasiv pneumokokksykdom (se faktaboks).

For personer over to år med behov for pneumokokkvaksine anbefales PPV23. En kombinasjon av PKV13 og deretter vaksinering med PPV23 er anbefalt til personer med anatomisk eller funksjonell miltmangel, hiv positive og stamcelletransplanterte. Likeledes kan PKV13 gis i kombinasjon med PPV23 til personer som etter en samlet vurdering anses å ha høy risiko for invasiv pneumokokksykdom. Eventuell bruk av PKV13 bør være i kombinasjon med PPV23, der PKV13 gis først og PPV23 gis etter et intervall på minimum 8 uker. Det er ikke grunnlag for bruk av PKV13 i kombinasjon med PPV23 til personer over 65 år uten andre risikofaktorer enn alder. Til denne gruppen bør det gis PPV23. Detaljerte anbefalinger om vaksinasjon finnes i Rapport 2015:7 Anbefalinger for bruk av pneumokokkvaksine utenfor barnevaksinasjonsprogram i Norge (17).

Vaksinasjonsdekning utenom barnevaksinasjonsprogrammet

Det finnes ingen fullstendig oversikt over bruk av pneumokokkvaksine til eldre og risikogrupper i Norge. Det er antatt at det er en underrapportering av vaksinasjoner i denne gruppen i SYSVAK. Basert på antagelser om størrelsen på risikogruppene, anbefalinger om vaksinasjon og salgstall for vaksinen er det estimert at vaksinasjonsdekningen av PPV hos eldre og i risikogruppene er i størrelsesordenen 15–25 prosent.

Folkehelseinstituttet har siden 2015 deltatt i to europeiske forskningsprosjekter om effekt av pneumokokkvaksinasjon hos personer henholdsvis under og over 65 år, SpIDnet II og I-MOVE+. Som en del av dette har vi innhentet informasjon om vaksinasjonsstatus for alle meldte tilfeller med invasiv pneumokokksykdom i Norge i årene 2015–2017. Vi fant at 35 prosent av vaksinedosene var satt etter at personen hadde vært syk med invasiv pneumokokksykdom. Det tyder på at en episode med invasiv pneumokokksykdom fungerer som en påminnelse om pneumokokkvaksinering i risikogruppene. Disse kunne ha vært satt tidligere og dermed bidratt til å unngå sykdom.

Som en del av EPJ-løftet for kvalitetsheving av dagens elektroniske pasientjournaler har Direktoratet for e-helse utarbeidet en funksjonalitet som skal hjelpe fastleger til å identifisere hvilke av deres pasienter som bør tilbys influensa- og pneumokokkvaksinasjon og hvor mange av disse som er tilfredsstillende vaksinert. Funksjonaliteten er i piloteringsfasen og forventes å være fullt tilgjengelig i løpet 2019. Vi håper det kan bidra til høyere vaksinasjonsdekning hos eldre og i risikogruppene.

Anbefalinger om bruk av pneumokokkvaksine og risikogrupper for pneumokokkvaksinasjon vurderes fortløpende av Folkehelseinstituttet, basert på tilgjengelig kunnskapsgrunnlag og den epidemiologiske situasjonen i Norge. Valg av vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet får betydning for vaksineanbefalinger til voksne og risikogrupper. Råd og anbefalinger vil til enhver tid være oppdatert på fhi.no.

Sykdommer og tilstander som gir økt risiko for invasiv pneumokokksykdom

Spesielt høy risiko

  • Anatomisk og funksjonell miltmangel

  • Cerebrospinalvæske-lekkasje

  • Hivinfeksjon/AIDS

  • B-cellesvikt

  • Stamcelletransplantasjon

  • Hematologisk kreft

  • Organtransplantasjon

Høy risiko

  • Kronisk lever- eller nyresykdom

  • Primær eller medfødt immunsvikttilstand (uten B-cellesvikt)

  • Kreft (unntatt hematologisk)

  • Cochleaimplantat

  • Hjemløse og rusmisbrukere (unntatt alkoholisme)

  • Alder $ 65år

Moderat risiko

  • Iatrogen immunsuppresjon (unntatt ved kreft eller organtransplantasjon)

  • Diabetes mellitus

  • Cøliaki

  • Nedsatt ventilasjonskapasitet

  • Kronisk lunge- eller hjertesykdom

  • Tidligere gjennomgått IPD

  • Alkoholisme

  • Røyking

  • Yrkesutøvelse (sveisere, laboratoriepersonell)

Referanser

  1. O’Brien KL, Wolfson LJ, Watt JP, et al. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates. Lancet 2009; 374(9693): 893–902. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61204-6.

  2. Wroe PC, Finkelstein JA, Ray GT, et al. Aging population and future burden of pneumococcal pneumonia in the United States. J Infect Dis 2012; 205(10): 1589–92. doi: 10.1093/infdis/jis240.

  3. Blommaert A, Hanquet G, Lander W, et al. Use of pneumococcal vaccines in the elderly: an economic evaluation. Health Technology Assessment (HTA). In: Belgian Health Care Knowledge Centre, ed. KCE Report 274. Brussels, 2016.

  4. Petraitiene S, Alasevicius T, Staceviciene I, et al. The influence of Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal colonization on the clinical outcome of the respiratory tract infections in preschool children. BMC Infect Dis 2015; 15: 403.

  5. Greenberg D, Givon-Lavi N, Newman N, et al. Nasopharyngeal carriage of individual Streptococcus pneumoniae serotypes during pediatric pneumonia as a means to estimate serotype disease potential. The Pediatric infectious disease journal 2011; 30(3): 227–33.

  6. Bogaert D, De Groot R, Hermans PW. Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease. The Lancet infectious diseases 2004; 4(3): 144–54.

  7. Sleeman KL, Griffiths D, Shackley F, et al. Capsular serotype-specific attack rates and duration of carriage of Streptococcus pneumoniae in a population of children. J Infect Dis 2006; 194(5): 682–8.

  8. Steens A, Bergsaker MA, Aaberge IS, et al. Prompt effect of replacing the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine with the 13-valent vaccine on the epidemiology of invasive pneumococcal disease in Norway. Vaccine 2013; 31(52): 6232–8.

  9. Steens A, Caugant DA, Aaberge IS, et al. Decreased Carriage and Genetic Shifts in the Streptococcus pneumoniae Population After Changing the Seven-valent to the Thirteen-valent Pneumococcal Vaccine in Norway. The Pediatric infectious disease journal 2015; 34(8): 875–83.

  10. Folkehelseinstituttet. Vaksinasjonsveilederen for helsepsersonell (Vaskinasjonsboka) Oslo: Folkehelseinstituttet; 2015 [updated 11.12.2017. Available from: https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/accessed 10.09.2018.

  11. Eurpean Medicines Agency (EMA). European public assessment report (EPAR) for Prevenar 13. London, 2015.

  12. Bonten MJ, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults. N Engl J Med 2015; 373(1): 93.

  13. Berg AS, Berild J, Caugant DA, et al. Årsrapport for 2017 – Invasive infeksjoner In: Folkehelseinstituttet, ed. Oslo, 2018.

  14. Said MA, Johnson HL, Nonyane BA, et al. Estimating the burden of pneumococcal pneumonia among adults: a systematic review and meta-analysis of diagnostic techniques. PLoS One 2013; 8(4): e60273.

  15. Rodrigo C, Bewick T, Sheppard C, et al. Impact of infant 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on serotypes in adult pneumonia. Eur Respir J 2015; 45(6): 1632–41.

  16. Hanquet G, Krizova P, Valentiner-Branth P, et al. Effect of childhood pneumococcal conjugate vaccination on invasive disease in older adults of ten European countries. Implications for adult vaccination. Thorax 2018; Accepted

  17. Folkehelseinstituttet. Anbefalinger for bruk av pneumokokkvaksine utenfor barnevaksinasjonsprogram i Norge. In: Folkehelseinstituttet, ed. 2 ed. Oslo, 2015.