Selektive serotonin-reopptaks-hemmere (SSRI) og blødningsrisiko

RELIS får mange spørsmål om blødningsrisiko ved behandling med antidepressiva, særlig SSRI-preparater. Hvor stor er egentlig risikoen, hvilke pasienter er særlig utsatt, og medfører risiko for blødning at behandling med SSRI er kontraindisert i noen situasjoner?

Illustrasjonsfoto: Colourbox

Økt blødningsrisiko ved behandling med SSRI henger trolig sammen med disse medi-kamentenes effekter på blodplater. Én teori er at SSRI gir reduserte nivåer av serotonin i blodplatene, og at dette kan medføre redusert blodplatefunksjon fordi serotonin er involvert i blodplateaggregering, men den konkrete mekanismen er usikker.

Spørsmålet i daglig praksis blir hvilke konsekvenser dette kan få for pasienter, og hvor stor risiko som er assosiert med bruk av antidepressiva. I det siste har det kommet flere store studier som belyser ulike aspekter ved denne problematikken (1–5). Endrer resultatene fra disse studiene vurderingene som bør gjøres rundt blødningsfare ved bruk av SSRI?

Hvor stor er risikoen?

Hvor mye øker risiko for blødning hos en pasient som starter behandling med et SSRI? Hvilke blødninger er det snakk om? Det er særlig blødning fra øvre deler av gastrointestinaltraktus som har vært i søkelyset, men noe økt risiko for intrakranielle blødninger, hudblødninger, postoperative blødninger og muligens post partum-blødninger ser også ut til å være til stede. I henhold til enkelte studier ser risiko for spontane blødninger ut til å være størst kort tid etter oppstart av behandling med SSRI, det vil si i løpet av den første måneden.

I en stor oversiktsstudie fra 2017 er det beregnet at risiko for blødning er omkring 40 prosent høyere hos pasienter som bruker SSRI enn for pasienter uten SSRI (2). En økning i relativ risiko i denne størrelsesordenen går igjen i flere studier. Utgangsrisiko har dermed mye å si. I en ellers frisk populasjon vil dette si at den absolutte risikoen for blødning fremdeles er lav, og gjennomgående er det få enkelttilfeller av blødning som sikkert kan tilskrives behandling med SSRI. I én studie estimeres det at forekomst av blødning fra øvre gastrointestinaltraktus kan forekomme ved én pr. 8000 utskrevne resepter på SSRI (6). En annen kilde oppgir at mellom 11 og 44 av 1000 tilfeller av denne type blødninger kan tilskrives SSRI (7).

Forskjell mellom antidepressiva med henblikk på blødningsrisiko?

Ettersom en vanlig teori er at risiko for blødning henger sammen med de serotonerge reopptakseffektene av SSRI, kunne en tenke seg at antidepressiva som ikke er rene serotoninreopptakshemmere kunne være gode alternativer der man ønsker å unngå risiko for blødning. Basert på kliniske studier kan en imidlertid ikke rangere SSRI basert på høy eller lav risiko for blødning. Det har heller ikke vært mulig å avdekke et 1:1-forhold mellom de ulike medikamentenes affinitet for serotonin-reopptaksapparatet og blødningsrisiko. Det finnes dermed for lite kunnskap til å redusere risiko gjennom valg av spesifikke medikamenter. Det er heller ikke grunnlag for å slå fast at bruk av andre medikamenter, for eksempel selektive serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmere (SNRI), mirtazapin eller bupropion, gir lavere blødningsrisiko enn SSRI (3, 4). Trisykliske antidepressiva som amitriptylin (Sarotex) er i mindre grad assosiert med blød-ning, men har et kjent toksisitetspotensial som kan heve terskelen for bruk, særlig hos eldre pasienter.

Blødning postoperativt og post partum

Også i andre situasjoner enn hos tidligere friske pasienter har risiko for blødning under SSRI-behandling vært undersøkt. I to studier ble risiko for blødning og økt dødelighet hos pasienter som brukte SSRI-preparater og gjennomgikk koronar bypass-operasjon undersøkt (1, 8). Her fant en ikke økt dødelighet, risiko for større blødninger eller risiko for reoperasjon for SSRI-brukere sammenliknet med kontrollpasienter. Imidlertid hadde flere pasienter som ble behandlet med SSRI behov for transfusjon av røde blodceller. Det er ikke grunnlag for å seponere SSRI ved elektive operasjoner, men det kan være nyttig å kjenne til at SSRI-preparater kan øke blødningsrisiko (9). Enkelte studier har pekt i retning av en lett økt risiko for postpartum-blødning, mens andre analyser har tydet på at risikoen ikke er økt (10, 11).

Kombinasjon av SSRI med andre medikamenter som gir blødningsrisiko

Hva så med pasienter som står på medikamenter som øker blødningsrisiko, for eksempel antikoagulantia eller NSAIDs? Kombinasjon mellom SSRI og antikoagulantia er ikke kontraindisert, men både når det gjelder acetylsalisylsyre (Albyl-E), warfarin (Marevan), blodplatehemmere og direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler (DOAK), kan tillegg av SSRI ha additiv effekt på blødningsrisiko. I preparatomtalene for disse medikamentene varierer råd om kombinasjonsbehandling fra å utvise forsiktighet til oppfordring til grundig nytte/risiko-vurdering, der SSRI kun skal gis hvis fordelene oppveier blødningsrisikoen. Nøye observasjon med henblikk på tegn til blødning (for eksempel i hud eller munnslimhinner) eller anemi anbefales i hele behandlingsperioden, særlig ved flere risikofaktorer.

Det er vist at tillegg av SSRI til allerede løpende NSAID-behandling gir ytterlige økt risiko for blødning fra gastrointestinaltraktus, spesielt hos pasienter som har andre risikofaktorer for denne type blødning (7). I tilfeller der pasienter må bruke NSAIDs over tid, finnes det ikke kunnskapsgrunnlag for å slå fast om tillegg av SSRI bør senke terskelen for profylaktisk bruk av protonpumpehemmer (PPI). En praktisk tilnærming kan være å følge råd for hvilke pasienter som kan ha nytte av PPI ved behandling med NSAID. I vurderingen er det likevel nyttig å kjenne til additiv effekt av SSRI på blødningsrisiko.

Ved oppstart av SSRI, antikoagulantium eller NSAIDs til pasienter der kombinasjoner av disse er aktuelle, bør det alltid gjennomføres standard interaksjonssøk for å undersøke om farmakokinetiske interaksjoner kan gi påvirket serumkonsentrasjon av ett eller flere av medikamentene (12). En kan gjerne stille spørsmål til RELIS om enkeltsaker.

Somatiske risikofaktorer

For pasienter som allerede har hatt en alvorlig blødning, for eksempel blødning fra øvre gastrointestinaltraktus eller intrakraniell blødning, er det vanskelig å gi gode, konkrete råd ut over ekstra grundig vurdering av indikasjon for oppstart med SSRI. I disse tilfellene vil bakgrunnsrisiko være høyere enn i en frisk populasjon, slik at betydningen av den relative risikoøkningen må vektes tyngre.

Oppsummering

SSRI (og andre antidepressiva) gir økt relativ risiko for alvorlige blødninger, men absolutt risiko er lav hos pasienter uten spesielle risikofaktorer. Hos pasienter med økt utgangsrisiko, enten på grunn av tidligere blødning eller samtidig behandling med antikoagulantia eller NSAIDs, må nytte/risiko-forholdet for behandlingen vurderes i et noe annet lys. Depresjon er en tilstand med alvorlige konsekvenser for pasient og pårørende, der behandlingsbehovet bør veie tungt. Det er ikke faglig grunnlag for at en kan oppnå reduksjon av risiko gjennom valg av konkrete SSRI eller andre typer antidepressiva som mirtazapin (Remeron) eller bupropion (Wellbutrin).

Referanser

  1. Eckersley MJ, Sepehripour AH, Casula R, Punjabi P, Athanasiou T (2018): Do selective serotonin reuptake inhibitors increase the risk of bleeding or mortality following coronary artery bypass graft surgery? A meta-analysis of observational studies. Perfusion. 33: 415–422.

  2. Laporte S, Chapelle C, Caillet P, Beyens MN, Bellet F, Delavenne X, et al. (2017): Bleeding risk under selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants: A meta-analysis of observational studies. Pharmacol Res. 118: 19–32.

  3. Lee YC, Lin CH, Lin MS, Lu Y, Chang CH, Lin JW (2016): Comparison of the effects of serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors versus selective serotonin reuptake inhibitors on cerebrovascular events. J Clin Psychiatry. 77: e1–7.

  4. Na KS, Jung HY, Cho SJ, Cho SE (2018): Can we recommend mirtazapine and bupropion for patients at risk for bleeding?: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 225: 221–226.

  5. Renoux C, Vahey S, Dell’Aniello S, Boivin JF (2017): Association of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors With the Risk for Spontaneous Intracranial Hemorrhage. JAMA Neurol. 74: 173–180.

  6. de Abajo FJ, Rodriguez LA, Montero D (1999): Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ. 319: 1106–1109.

  7. Anglin R, Yuan Y, Moayyedi P, Tse F, Armstrong D, Leontiadis GI (2014): Risk of upper gastrointestinal bleeding with selective serotonin reuptake inhibitors with or without concurrent nonsteroidal anti-inflammatory use: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 109: 811–819.

  8. Gagne JJ, Polinski JM, Rassen JA, Fischer MA, Seeger JD, Franklin JM, et al. (2015): Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Use and Perioperative Bleeding and Mortality in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting: A Cohort Study. Drug Saf. 38: 1075–1082.

  9. Raeder J, Stoen R (2012): [Dosage of ordinary medication prior to elective surgery]. Tidsskr Nor Laegeforen. 132: 304–306.

  10. Lupattelli A, Spigset O, Koren G, Nordeng H (2014): Risk of vaginal bleeding and postpartum hemorrhage after use of antidepressants in pregnancy: a study from the Norwegian Mother and Child Cohort Study. J Clin Psychopharmacol. 34: 143–148.

  11. Heller HM, Ravelli ACJ, Bruning AHL, de Groot CJM, Scheele F, van Pampus MG, et al. (2017): Increased postpartum haemorrhage, the possible relation with serotonergic and other psychopharmacological drugs: a matched cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 17:166.

  12. Jahnsen JA, Bergman J Interaksjonsdatabaser er nyttige verktøy. RELIS. 29.05.2017.