Uheldig legemiddelbruk hos eldre – en moderne epidemi

Resultatene fra en ny phd viser at omfanget av potensielt uhensiktsmessig legemiddelbruk hos eldre i Norge er svært omfattende, både hos hjemmeboende eldre og hos sykehjemsbeboere. Legemiddelgjennomgang, med fokus på mulighet for nedforskrivning, bør være en prioritert oppgave hos fastlegen og sykehjemslegen dersom vi skal motvirke en økende legemiddelbyrde hos den eldre del av befolkningen.

Illustrasjonsfoto: Colourbox

Fra omkring siste halvdel av forrige århundre og til i dag har vi sett en revolusjon innenfor farmakologien, med stadig flere medikamentelle intervensjonsmuligheter mot stadig flere sykdommer og plager. Samtidig rammer multimorbiditet to av tre over 65 år (1). Dette har ført til en utvikling der den eldre delen av befolkningen bruker stadig flere legemidler.

Farer ved legemiddelbruk

Eldre er spesielt utsatt for bivirkninger og interaksjoner fra legemiddelbruk grunnet aldersfysiologiske endringer, som redusert nyre-, sanse- og kognitive funksjoner og endret farmakodynamikk og -kinetikk. Men det som gjør vondt verre, er at eldre på grunn av alt det ovenstående ofte har vært ekskludert fra kliniske legemiddelutprøvinger. De eldre passer ikke inn i standardiserte betingelser.

Det er omtrent 1000 ulike virkestoff (ATC-koder) i Felleskatalogen, og individuell variasjon med henblikk på komorbiditet og organfunksjon er mye større. Det er statistisk rett og slett ikke mulig å gjøre legemiddelforsøk der man tester alle ulike former for legemiddelkombinasjoner ved alle ulike former for komorbiditet. Kliniske legemiddelutprøvinger har i tillegg ofte fokusert mer på effekt av legemidler enn på bivirkningene. Evidensgrunnlaget for nytte-kostnadsforholdene ved realistisk legemiddelbruk hos eldre er dermed ganske sparsomt, selv om man de senere år har forsøkt å bøte noe på dette med spesielt målrettede studier.

Det er likevel ingen tvil om at legemiddelbruk har bidratt til økende gjennomsnittlig levealder og bedre livskvalitet for mange, spesielt i den eldre delen av befolkningen.

Men enkelte legemidler, eller kombinasjoner av legemidler, har spesielt stor risiko for bivirkninger eller negative interaksjoner hos de eldre. Når risikoen ved legemiddelbruk er antatt å overstige nytten, har vi det vi kaller «potensielt uhensiktsmessig legemiddelbruk». Det er utviklet flere sett med kriterier for slik potensielt uhensiktsmessig legemiddelbruk. I Norge kom de første slike kriteriene i form av NORGEP-kriteriene, publisert i 2008 (2).

Som fastlege og sykehjemslege i flere kommuner i Finnmark, Akershus, Oslo og Østfold observerte jeg at legemiddelbruk kunne ha stor betydning i både positiv og negativ effekt hos de eldre. Jeg syntes også det var store individuelle variasjoner mellom den enkelte leges forskrivningspraksis, en ikke unaturlig konsekvens av en mangel på evidens og retningslinjer på området. I arbeidet med denne avhandlingen, utgående fra Allmennmedisinsk forskningsenhet ved Universitetet i Oslo, fikk jeg gjøre et dypdykk i dette temaet.

Potensielt uhensiktsmessig legemiddelbruk hos hjemmeboende eldre

Første artikkel (3) i doktorgraden er en farmakoepidemiologisk studie basert på data fra Reseptregisteret. Vi hadde data på alle forskrivninger til alle hjemmeboende eldre i hele Norge, fra alle forskrivere utenfor institusjon, for hele 2008, til sammen i underkant av 11,5 millioner resepter fra 24 540 forskrivere til 445 900 eldre over 70 år, 88,3 prosent av befolkningen i den aldersgruppen. Vi utviklet et dataprogram som analyserte disse forskrivningene opp mot de 36 NORGEP-kriteriene. Resultatet var at mer enn en av tre (34,8 prosent) av de eldre fikk minst en potensielt uhensiktsmessig forskrivning i løpet av 2008. Risikoen var større for kvinner enn for menn, med en alderskorrigert odds ratio på 1.60 (99 prosent K.I. 1,58–1,64). 60 prosent av de potensielt uhensiktsmessige forskrivningene representerte psykotrope medikamenter, dvs. legemidler i gruppen benzodiazepiner, hypnotika, antipsykotika, anti-depressiva og opioider. 20 prosent av populasjonen brukte mer enn 10 ulike farmakologiske substanser (ATC-koder) i løpet av året, og i denne gruppen hadde 2/3 minst en potensielt uhensiktsmessig forskrivning.

Dataene inneholdt ikke informasjon om medisiner forskrevet fra leger i sykehus og sykehjem, men fra spesialister utenfor sykehus, allmennleger og legevaktsleger. Likevel kunne vi konkludere at en tredjedel av den norske hjemmeboende befolkningen over 70 år var berørt av dette.

Utviklingen av NORGEP-NH-kriteriene for potensielt uheldig legemiddelbruk i sykehjem

Artikkel to (4) i avhandlingen omhandler en stor tre-runders konsensusprosess med Delphi-metoden. For sykehjemssektoren fantes ingen kriterier for uhensiktsmessig legemiddelbruk foruten Beers-kriteriene for sykehjem, utviklet i USA i 1991 (5). Disse var lite relevante for norske forhold, også fordi legemiddelbruken varierer en del mellom ulike land, spesielt når det gjelder psykofarmaka. En del av legemidlene på Beers liste har ikke vært i bruk i Norge.

Vi fikk med 80 deltakere i vår konsensusprosess; sykehjemsleger, kliniske farmakologer, geriatere og erfarne farmasøyter. Forfatterne av artikkelen fungerte som facilitatorer og utarbeidet det opprinnelige forslaget til 27 kriterier for potensielt uheldig legemiddelbruk i sykehjem, basert på NORGEP-kriteriene, litteratursøk og våre egne kliniske erfaringer. Hele undersøkelsen foregikk anonymt via et nettbasert surveyverktøy. Deltakerne fikk oppgitt en begrunnelse for hvert kriterium, samt to eller flere aktuelle referanser. De skulle score den kliniske relevansen av hvert kriterium på en skala fra én til ti. I tillegg kunne de komme med kommentarer og forslag til nye kriterier. På grunnlag av deltakernes forslag i første runde ble sju nye kriterier lagt til.

49 av deltakerne fullførte alle tre rundene. Av disse var 25 sykehjemsleger. Ingen av de foreslåtte kriteriene ble stemt ut. Konsensus økte for hver runde. Vi gjorde også en undersøkelse hvor vi delte deltakerne inn i grupper etter bakgrunn. Vi fant at den endelige listen ville blitt uendret om vi kun hadde invitert sykehjemsleger, eller kun farmasøyter og leger med bakgrunn fra sykehus. Det endelige resultatet av prosessen var NORGEP-NH-kriteriene for potensielt uhensiktsmessig legemiddelbruk i sykehjem. NORGEP-NH består av tre deler: Del A består av 11 kriterier for potensielt uheldige enkeltlegemidler. Del B består av 15 potensielt uheldige legemiddelkombinasjoner. I tillegg kommer Del C. Dette er medikamenter som ikke nødvendigvis er uheldige i seg selv, men der det er viktig å gjøre fornyet vurdering av om behovet fortsatt er tilstede. Her inngår ulike legemiddelgrupper, blant annet forebyggende medisiner og medisiner mot affektive symptomer. Disse kriteriene kalte vi «Deprescribing criteria», eller «Nedforskrivningskriterier».

Delphirundene var en omfattende prosess. Delphimetoden er en strukturert kommunikasjonsteknikk som opprinnelig ble utviklet for å forutse nye krigsstrategier under den kalde krigen, hvor et panel med eksperter besvarer spørsmål som det ikke finnes vitenskapelig evidens for. En fasilitator lager undersøkelsen og behandler svarene, som er anonyme. En fordel med metoden er at alle deltakernes syn veier like tungt, uavhengig av posisjon. Det er en måte å samle det som finnes av erfaringsbasert kunnskap når det finnes utilstrekkelig med evidens.

Under Delphirundene bidro deltagerne med mange kommentarer og forslag, og la ned en betydelig arbeidsinnsats underveis. Vi er veldig takknemlige for innsatsen! Kriteriene ligger tilgjengelig ute på http://www.forskningsenheten.no/norgep-nh-kriteriene/, både den fullstendige versjonen med referanser, og en noe forenklet kortversjon til bruk for travle sykehjemsleger.

Potensielt uheldig legemiddelbruk hos sykehjemsbeboere i Vestfold etter NORGEP-NH-kriteriene

Til artikkel 3 (6) i avhandlingen ble det naturlig å ta de nyutviklede NORGEP-NH-kriteriene i bruk. Vi fikk tilgang til kliniske data og uttømmende legemiddelinformasjon, inkludert behovsmedisiner, for 881 deltakere ved en studie om innføring av intravenøs antibiotika- og væskebehandling ved sykehjem i Vestfold (7). Deltakerne var inkludert i den opprinnelige intervensjonsstudien fordi de trengte behandling med peroral eller intravenøs antibiotika eller væske. Beboere uten legemiddellister ble ekskludert i vår undersøkelse.

Vi fant at 43,8 prosent av beboerne i studien fikk minst ett potensielt uheldig legemiddel i henhold til NORGEP-NH-kriterienes del A+B. Dersom vi også inkluderte kriteriene i Del C fant vi at 92,7 prosent av beboerne brukte legemidler som bør overvåkes. 69,7 prosent av beboerne brukte minst ett psykotropt legemiddel fast, og 14,5 prosent brukte samtidig tre eller flere psykotrope legemidler på fast basis.

Også for sykehjemsbeboerne fant vi at risikoen for uheldig legemiddelbruk var høyest hos kvinnene, med en odds ratio på 1,6 også her. Når vi kun så på samtidig bruk av tre eller flere psykotrope legemidler var odds ratio for kvinner 1,8. Vi gjorde også analyser der vi kun så på beboere i langtids- og demensavdelinger. For disse beboerne var odds ratio for samtidig bruk av tre eller flere psykotrope medikamenter 2,9 for kvinner i forhold til menn. Alle tall er aldersjustert.

Beboere som hadde best bevart funksjonsnivå målt ved Activities of Daily Living (ADL) brukte mer psykotrope legemidler enn de med dårligst funksjon. Vi undersøkte ikke årsaker til dette i vår studie, men vi fant grunn til å mistenke at en del av dette dreide seg om off-label medisinering av nevropsykiatriske symptomer og uro ved demens. Vi fant også at bruken av tre eller flere psykotrope medikamenter økte risikoen for fall i forløpet av en infeksjonssykdom eller dehydreringsepisode. I denne regresjonsanalysen korrigerte vi også for ADL, og det så dermed ut til å være en reell økt fare for fall hos de som brukte flere psykotrope medisiner fast, uavhengig av hvor oppegående de var. Dette er i tråd med det man har funnet i andre studier.

Viktige begrensninger ved resultatene

NORGEP og NORGEP-NH er begge eksempler på såkalte eksplisitte kriterier for uhensiktsmessig legemiddelbruk. Slike kriterier tar utgangspunkt i selve legemiddelet – eller kombinasjonen av bestemte legemidler – og den vanligste indikasjonen for bruk. Det betyr at man ved bruk av slike lister systematisk «skyter litt over mål». Et eksempel er bruken av diazepam. Dette preparatet er generelt ikke anbefalt brukt til eldre fordi man kan se økt halveringstid, på opptil 100 timer, i denne populasjonen. I våre studier er all bruk av diazepam regnet som potensielt uhensiktsmessig. Imidlertid er diazepam også «drug of choice» for å kupere epileptiske anfall. De som har fått preparatet på denne indikasjonen kan ikke sies å være uhensiktsmessig behandlet. Likedan kan man argumentere for at den lange halveringstiden for diazepam kan være en ønsket effekt ved behandling av uro i terminalfasen.

Dette betyr at den «ønskede» raten av potensielt uhensiktsmessige forskrivninger målt ved denne metoden alltid må ligge et stykke over null, og vi kan ikke med denne metoden si nøyaktig hvor dette «ideelle» nivået ligger. I tillegg vil det «ideelle» nivået variere mellom ulike pasientpopulasjoner, avhengig av alder og sykelighet. Det er derfor man er så nøye med å si at dette dreier seg om potensielt uhensiktsmessig legemiddelbruk.

Dette er viktig å vite for alle som skal ta i bruk slike kriterier i kvalitetssikring. Man bør være forsiktig med å sammenlikne praksis fra forskjellige forskrivere direkte. Bruk av lister med eksplisitte kriterier må aldri erstatte klinisk skjønn. Bruken av legemidler på disse listene kan godt være hensiktsmessige i det enkelte tilfelle. Men man bør kjenne til disse listene, og være ekstra oppmerksom på mulige negative konsekvenser dersom man velger å forskrive legemidler herfra.

Likevel: Med så høye tall som er avdekket i arbeidet til denne avhandlingen, mener jeg det er grunnlag for å si at uheldig legemiddelbruk hos eldre med rette er blitt en moderne epidemi.

Kliniske og praktiske implikasjoner

Avhandlingen viser behovet for økt industriuavhengig forskningsinnsats på forholdet mellom nytte og risiko ved legemiddelbruk hos eldre.

Vi har ikke sett på mulige forklaringsmodeller for kjønnsforskjellene som denne avhandlingen har avdekket. Her er det behov for videre studier.

Man kan argumentere for at bruken av retningslinjer basert på enkeltdiagnoser, som man i dag baserer mye av forskrivningsvurderingene på, ikke alltid er velegnet ved forskrivning til den eldre, multisyke pasienten. Det foreligger noe evidens for at vi nå har nådd et nivå på legemiddelbruk som er så høyt at en generell nedforskrivning, det vil si reduksjon av legemidler per se, kan gi økt livskvalitet med få bivirkninger og liten risiko i populasjoner med polyfarmasi (8, 9). Dee Mangin har kalt dagens praksis for en «Procrustean approach» (10), med referanse til gresk mytologi og kjempen Prokrustes. Prokrustes inviterte reisende til å overnatte i jernseng i sitt herberge. Var gjestene for korte for sengen, strakk han dem så de passet. Og var de for lange, amputerte han bena deres. De gamle og syke i vår befolkning passer ikke alltid til sengens lengde. Det kan kanskje være å foretrekke å følge en mer personorientert tilnærming i disse tilfellene.

Hva kan vi gjøre?

Fastleger og sykehjemsleger sitter på mye ikke-medisinsk kunnskap om sine pasienter, og er i en unik posisjon til å kunne vurdere pasientenes ønsker og prioriteringer opp mot medisinsk behov. De kan også følge opp pasientene etter seponering eller endring av legemidler. En take-home message fra dette arbeidet er at legemiddelgjennomganger bør prioriteres hos alle eldre pasienter. Gode legemiddelgjennomganger innebærer vurdering av om indikasjon fortsatt er tilstede. Min erfaring er at dette kan være tidkrevende arbeide, men der dypdykk ofte betaler seg godt. Om man etterspør epikriser fra spesialistkonsultasjoner fra den gang medikamentet ble innsatt, finner man ikke helt sjelden at det dreide seg om forsøksbehandling på en noe usikker indikasjon. Da er det ikke vanskelig å seponere. Slikt arbeide gjøres best i konsultasjoner som er dedikert til legemiddelgjennomgangen og ikke som «hale» på en ellers hektisk konsultasjon. Det er viktig at sykehjemslegenes arbeidsdag er innrettet slik at man har kapasitet til også å utføre denne ikke-akutte oppgaven tilfredsstillende.

Det er i dag en risiko for at mange eldre bærer en ekstra byrde i sine liv, i form av bivirkninger fra legemiddelbehandling som er vanskelige å erkjenne for både bruker og forskriver. Ved å ta en aktiv tilnærming til de eldres legemiddelbruk og seponere legemidler som ikke lenger er nødvendige, kan vi bidra til å redusere denne risikoen.

Inappropriate Medication Use in the Elderly – A Modern Epidemic. Two Pharmacoepidemiological Observational Studies among Elderly Living at Home and in Nursing Homes and a Three-Round Delphi Consensus Process for the Development of the NORGEP-NH Explicit Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Elderly Nursing Home Residents. Disputas ved Gunhild Alvik Nyborg, Universitetet i Oslo, 19. januar 2018. Hele avhandlingen ligger på https://www.duo.uio.no/handle/10852/59598.

Referanser

  1. Barnett K, Mercer SW, Norbury M, Watt G, Wyke S, Guthrie B. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study. Lancet. 2012; 380(9836): 37–43.

  2. Rognstad S, Brekke M, Fetveit A, Spigset O, Wyller TB, Straand J. The Norwegian General Practice (NORGEP) criteria for assessing potentially inappropriate prescriptions to elderly patients. A modified Delphi study. Scand J Prim Health Care. 2009; 27(3): 153–9.

  3. Nyborg G, Straand J, Brekke M. Inappropriate prescribing for the elderly--a modern epidemic? Eur J Clin Pharmacol. 2012; 68(7): 1085–94.

  4. Nyborg G, Straand J, Klovning A, Brekke M. The Norwegian General Practice--Nursing Home criteria (NORGEP-NH) for potentially inappropriate medication use: A web-based Delphi study. Scand J Prim Health Care. 2015; 33(2): 134–41.

  5. Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I, Reuben DB, Brooks J, Beck JC. Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. UCLA Division of Geriatric Medicine. Arch Intern Med. 1991; 151(9): 1825–32.

  6. Nyborg G, Brekke M, Straand J, Gjelstad S, Romoren M. Potentially inappropriate medication use in nursing homes: an observational study using the NORGEP-NH criteria. BMC Geriatr. 2017; 17(1): 220.

  7. Romoren M, Gjelstad S, Lindbaek M. A Structured Training Program in Intravenous Treatment with Fluids and Antibiotics in Nursing Homes: A Stepped-Wedge Cluster-Randomised Trial to Reduce Hospital Admissions. Submitted. 2017.

  8. Garfinkel D, Mangin D. Feasibility study of a systematic approach for discontinuation of multiple medications in older adults: addressing polypharmacy. Arch Intern Med. 2010; 170 (18): 1648–54.

  9. Iyer S, Naganathan V, McLachlan AJ, Le Couteur DG. Medication withdrawal trials in people aged 65 years and older: a systematic review. Drugs Aging. 2008; 25(12): 1021–31.

  10. Mangin D. Adherence to evidence-based guidelines is the key to improved health outcomes for general practice patients: NO. J Prim Health Care. 2012; 4(2): 158–60.